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反应性星形胶质增生是朊病毒病的一个显著特征，然而，调控星形胶质细胞活化的分子机制及其对疾病进展的贡献仍知之甚少。信号转导及转录激活因子3（Stat3）是多种神经系统疾病中反应性星形胶质细胞的关键调控因子，但其在朊病毒病中的作用尚未确立。在本研究中，我们采用一种可诱导的星形胶质细胞特异性Stat3敲除小鼠模型，探讨了星形胶质细胞Stat3信号传导对朊病毒发病机制的贡献。Stat3表达在多种神经炎症条件下均升高，但在朊病毒病过程中诱导最为显著。在四种小鼠适应性朊病毒毒株（ME7、RML、22L和SSLOW）中，Stat3活化的幅度与神经炎症的严重程度密切一致。我们在感染高炎症性SSLOW毒株或较低炎症性22L毒株的小鼠中评估了星形胶质细胞特异性Stat3缺失的影响。在SSLOW感染小鼠中，Stat3缺失对疾病进展未表现出可检测的影响；但在感染22L毒株的雄性小鼠中，Stat3缺失可轻度延缓疾病起始及行为功能下降，尤其是在朊病毒接种前诱导敲除时更为明显。尽管其对生存期的影响有限，星形胶质细胞特异性Stat3缺失仍持续减弱了星形胶质细胞反应性，具体表现为波形蛋白（vimentin）表达降低、皮层GFAP诱导延迟，以及在单细胞水平上发生重组的星形胶质细胞中GFAP表达降低，这表明星形胶质细胞内源性Stat3在促进反应性星形胶质增生中具有细胞自主性作用。相比之下，PrPSc积累和整体小胶质细胞活化均未发生变化，这表明星形胶质细胞Stat3信号传导对于朊病毒复制并非必需，也不会显著影响全局性小胶质细胞反应。由他莫昔芬诱导的重组仅发生于40–70%的星形胶质细胞中，导致Stat3缺失不完全且具有区域依赖性，这很可能低估了星形胶质细胞Stat3丧失的影响。综上，这些发现确定了Stat3是朊病毒病过程中调控星形胶质细胞反应性的一个重要因子，但同时表明其对疾病进展的贡献有限且高度依赖具体背景，随炎症微环境、通路抑制时机及生物学性别而变化。我们的结果凸显了驱动慢性朊病毒性神经变性的炎症信号网络具有冗余性，并提示单独靶向星形胶质细胞Stat3不太可能显著改变疾病进展。
反应性星形胶质细胞增生是朊病毒病的一个显著特征，然而，调控星形胶质细胞活化的分子机制及其对疾病进展的贡献仍知之甚少。信号转导与转录激活因子3（Stat3）是多种神经系统疾病中反应性星形胶质细胞的核心调控因子，但其在朊病毒病中的作用尚未得到确立。在本研究中，我们利用一种可诱导的星形胶质细胞特异性Stat3敲除小鼠模型，考察了星形胶质细胞Stat3信号传导对朊病毒发病机制的贡献。Stat3表达在多种神经炎症状态下均升高，但在朊病毒病过程中诱导最为显著。在4种小鼠适应性朊病毒毒株（ME7、RML、22L和SSLOW）中，Stat3活化程度与神经炎症的严重程度密切一致。我们在感染高炎症性SSLOW毒株或低炎症性22L毒株的小鼠中评估了星形胶质细胞特异性Stat3缺失的作用。在SSLOW感染小鼠中，Stat3缺失对疾病进展未表现出可检测的影响；但在感染22L毒株的雄性小鼠中，Stat3缺失可轻度延缓疾病发生及行为功能下降，且这种效应在朊病毒接种前诱导敲除时尤为明显。尽管其对生存期的影响有限，星形胶质细胞特异性Stat3缺失仍持续减弱了星形胶质细胞反应性，具体表现为波形蛋白（vimentin）表达降低、皮层胶质纤维酸性蛋白（GFAP）诱导延迟，以及在单细胞水平上发生重组的星形胶质细胞中GFAP表达降低，这表明Stat3在促进反应性星形胶质细胞增生中具有细胞自主性作用。相较之下，PrPSc积累和总体小胶质细胞活化保持不变，提示星形胶质细胞Stat3信号传导对于朊病毒复制并非必需，且不会实质性影响全局性小胶质细胞反应。由他莫昔芬诱导的重组仅发生于40%–70%的星形胶质细胞中，导致Stat3缺失呈部分性且具有区域依赖性，这很可能低估了星形胶质细胞Stat3缺失的实际影响。综上，这些发现表明，Stat3是朊病毒病过程中调控星形胶质细胞反应性的重要因子，但其对疾病进展的贡献有限且高度依赖具体背景，受炎症微环境、通路抑制时机及生物学性别的影响。我们的结果凸显了驱动慢性朊病毒性神经变性的炎症信号网络具有冗余性，并提示单独靶向星形胶质细胞Stat3不太可能显著改变疾病进展。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.15.745015v1?rss=1
🏷️ 朊病毒病 星形胶质细胞 STAT3信号 反应性胶质增生 神经炎症 条件性敲除