增强子上的 MYC-MIZ1 复合物调控小细胞肺癌的神经内分泌特性

MYC家族成员作为难以成药的转录因子，已被广泛研究；它们通过结合启动子，在小细胞肺癌（SCLC）等高度侵袭性肿瘤中调控致癌信号通路。在本研究中，我们利用此前报道的Myc驱动型SCLC小鼠模型（RPM），构建了RPM-Miz1{Delta}POZ（RPMM）小鼠，以揭示Myc依赖性的神经内分泌（NE）分化调控机制，该机制是通过增强子实现的。我们的功能学和基因组学分析表明，Miz1促进Myc结合远端染色体区域中低亲和力E-box位点，从而使Myc能够占据那些原本内在亲和力有限的位点。我们进一步证明，SCLC患者样本和细胞模型均表现出增强子区域中低亲和力E-Box型Myc结合基序的富集，而这些增强子通过染色质环化连接至经典神经内分泌分化相关基因。结合AI建模的整合表观遗传学与基因组学分析表明，增强子上的Myc/Miz1结合是决定真正神经内分泌基因表达的关键因素。在RPMM肿瘤中，神经内分泌特征的抑制伴随着Myc蛋白向启动子近端区域的重新分布、Myc转录程序的高活化、凋亡预备状态的增强以及对依托泊苷敏感性的提高。总之，这些发现揭示了Miz1/Myc参与的增强子是神经内分泌谱系程序的核心枢纽，并为通过靶向抑制Miz1以提高SCLC化疗敏感性提供了机制基础。

MYC家族成员作为不可成药的转录因子已被广泛研究；它们通过结合启动子，在小细胞肺癌（SCLC）等高度侵袭性肿瘤中调控致癌信号通路。本研究利用此前描述的Myc驱动型SCLC小鼠模型（RPM），构建了RPM-Miz1{Delta}POZ（RPMM）小鼠，以揭示一种经由增强子的、Myc依赖性的神经内分泌（NE）分化调控机制。我们的功能学和基因组学分析表明，Miz1促进Myc与远端染色体区域低亲和力E-box的结合，从而使Myc能够占据那些原本内在亲和力有限的位点。我们进一步表明，SCLC患者样本和细胞模型均显示出增强子区域中低亲和力E-box型Myc结合基序的富集，而这些增强子通过染色质环化与经典神经内分泌分化相关基因相连。整合表观遗传学和基因组学分析并结合人工智能建模表明，增强子上的Myc/Miz1结合决定了真正神经内分泌基因的表达。

在RPMM肿瘤中，神经内分泌特征的抑制伴随着Myc蛋白向启动子近端区域的重新分布、Myc转录程序的高激活、细胞凋亡预备状态的增强以及对依托泊苷敏感性的提高。综上，这些发现揭示了Miz1/Myc参与的增强子是神经内分泌谱系程序的核心枢纽，并为通过靶向抑制Miz1以提高SCLC化疗敏感性提供了机制基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745709v1?rss=1

🏷️ 小细胞肺癌 MYC-MIZ1复合物 增强子调控 神经内分泌分化 染色质环化 化疗敏感性