空间胆固醇稳态通过协调信号传导与适应性来调控T细胞的发育和激活

胆固醇对于T细胞免疫至关重要，其空间分布受到严格调控。尽管胆固醇在线粒体内质网（ER）中合成，但其主要被转运至质膜（PM）；然而，在T细胞中介导这一顺向转运的机制仍不明确。在本研究中，我们通过功能性遗传筛选鉴定出氧固醇结合蛋白（OSBP）是T细胞中介导ER向PM胆固醇转运的主要因子。OSBP缺失会耗竭质膜中可及性胆固醇，同时导致胆固醇在ER中积累，从而引起T细胞受体（TCR）信号传导受损以及ER稳态破坏。利用阶段特异性条件性敲除小鼠，我们证明OSBP在胸腺内多个发育检查点均是必需的，包括β选择、阳性选择和选择后成熟。在早期胸腺细胞发育过程中丧失OSBP会导致T细胞发育几乎完全阻断，进而造成外周成熟T细胞的严重缺失。在成熟T细胞中，活化显著增强了其对OSBP介导的胆固醇转运的依赖，而对该过程的抑制会引发ER紊乱和广泛的细胞死亡。最后，我们表明，与疾病相关的氧固醇会干扰OSBP介导的胆固醇转运，导致T细胞功能障碍，并为病理状态下T细胞免疫受损提供了机制性解释。综上，我们的研究结果确定OSBP是细胞内胆固醇转运的核心调控因子，将膜胆固醇稳态与TCR信号传导及ER完整性耦联起来。这些结果确立了胆固醇的空间分布，而非仅仅其总量，是胸腺细胞发育和外周T细胞功能的一个基础性代谢决定因素。

胆固醇对于T细胞免疫至关重要，其空间分布受到严格调控。尽管胆固醇在线粒体内质网（ER）中合成，但其主要被转运至质膜（PM）；然而，在T细胞中介导这一顺向转运的机制仍不明确。在本研究中，我们通过功能性遗传筛选，鉴定出氧固醇结合蛋白（OSBP）是T细胞中介导ER至PM胆固醇转运的主要因子。OSBP缺失会耗竭质膜中可及性胆固醇，同时导致胆固醇在ER中积累，进而造成T细胞受体（TCR）信号传导受损以及ER稳态破坏。

利用阶段特异性条件性敲除小鼠，我们证明OSBP在胸腺中的多个发育检查点均是必需的，包括β选择、阳性选择和选择后成熟。在胸腺细胞早期发育阶段丧失OSBP会导致T细胞发育几乎完全阻断，从而造成外周成熟T细胞的严重缺失。在成熟T细胞中，活化显著增强了其对OSBP介导胆固醇转运的依赖，而抑制这一过程会引起ER紊乱和广泛的细胞死亡。

最后，我们表明，与疾病相关的氧固醇会破坏OSBP介导的胆固醇转运，导致T细胞功能障碍，并为病理状态下T细胞免疫受损提供了机制性解释。综上，我们的研究结果表明，OSBP是细胞内胆固醇转运的核心调控因子，将膜胆固醇稳态与TCR信号传导及ER完整性耦联起来。这些结果确立了胆固醇的空间分布，而非仅仅其丰度，是决定胸腺细胞发育和外周T细胞功能的基础性代谢因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.16.745088v1?rss=1

🏷️ T细胞发育 胆固醇转运 OSBP TCR信号传导 内质网稳态 条件性敲除小鼠