Nardilysin通过选择性调节PER2功能精细调控哺乳动物昼夜节律钟

哺乳动物的昼夜节律由负反馈环路产生，其中 CLOCK 和 BMAL1 与 E-box 结合以激活 Period（Per）和 Cryptochrome（Cry）的转录，而 E-box 依赖性的转录激活则受到 PER 和 CRY 蛋白的抑制。尽管昼夜节律时钟的核心转录反馈环路已得到较为清晰的界定，但这一机制如何与更广泛的细胞核调控系统相衔接，仍未被完全阐明。在此，我们鉴定出 nardilysin（NRDC）这一此前被认为参与细胞核转录调控和代谢稳态的金属内肽酶，是昼夜节律时钟的一个意想不到的调节因子。NRDC 缺失导致肝脏中 PER2 蛋白水平升高，并增强了细胞自主性昼夜节律振荡器中 PER2 的动态变化，同时伴随着小鼠行为节律周期的显著缩短。生物化学分析表明，NRDC 可选择性地与 PER2 和 CRY2 相关联，并拮抗 PER2 介导的对 CLOCK-BMAL1 依赖性转录的抑制。全基因组染色质免疫沉淀分析显示，NRDC 富集于启动子近端含 E-box 的区域，并且经常与 CLOCK 结合位点共定位。综上，这些发现揭示了昼夜节律计时机制与基于蛋白酶的核内调控之间此前未被认识到的联系，并将 NRDC 定位为 PER2 功能及昼夜节律周期决定中的关键调节因子。

哺乳动物的昼夜节律由负反馈回路产生，其中 CLOCK 和 BMAL1 与 E-box 结合以激活 Period（Per）和 Cryptochrome（Cry）的转录，而由 E-box 依赖的转录激活则受到 PER 和 CRY 蛋白的抑制。尽管昼夜节律时钟的核心转录反馈回路已得到明确定义，但这一机制如何与更广泛的核内调控系统相互衔接，仍未被充分理解。在此，我们鉴定出 nardilysin（NRDC）这一先前被认为参与核内转录调控和代谢稳态的金属内肽酶，是昼夜节律时钟一种出人意料的调节因子。NRDC 缺失导致肝脏中 PER2 蛋白水平升高，并增强了细胞自主性昼夜振荡器中的 PER2 动态，同时伴随着小鼠行为节律周期的显著缩短。生物化学分析表明，NRDC 可选择性地与 PER2 和 CRY2 结合，并拮抗 PER2 介导的对 CLOCK-BMAL1 依赖性转录的抑制。全基因组染色质免疫沉淀分析显示，NRDC 在启动子近端含 E-box 的区域富集，并且经常与 CLOCK 结合位点共定位。综上，这些发现揭示了昼夜节律计时与基于蛋白酶的核内调控之间一种此前未被认识到的联系，并确立了 NRDC 作为 PER2 功能和昼夜周期决定的关键调节因子的地位。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.745167v1?rss=1

🏷️ 昼夜节律 PER2调控 NRDC CLOCK-BMAL1 转录反馈环路