大肠杆菌中由噬菌体-质粒介导的抗生素异质性耐药新机制

抗生素异质性耐药（heteroresistance，HR）是一种难以检测的表型，其特征是在以敏感菌群为主的群体中存在一个耐药亚群。在抗生素治疗过程中，该亚群被选择扩增与治疗失败和死亡率增加相关。HR通常不稳定，并由一些能够瞬时且可逆地增加耐药基因拷贝数的机制所致，这会提高细胞亚群的抗生素耐药性。噬菌体-质粒是以质粒形式维持、但以噬菌体形式传播的细菌病毒，可通过溶原化携带并传播耐药基因。在本研究中，我们鉴定出导致血流感染的大肠杆菌临床分离株，其携带一种编码TEM β-内酰胺酶并赋予其对哌拉西林-他唑巴坦异质性耐药的噬菌体-质粒。该耐药性由与噬菌体-质粒复制起始蛋白RepA相关的突变介导的噬菌体-质粒拷贝数增加所致。该噬菌体-质粒属于一个新的p-p47噬菌体质粒家族，具有高度开放、富含辅助基因的泛基因组，且主要见于大肠杆菌分离株中。我们表明，HR既依赖于携带噬菌体-质粒的分离株的遗传背景，也依赖于编码于该噬菌体-质粒上的blaTEM-1启动子的强度。该HR表型可通过噬菌体-质粒、blaTEM-1基因及其相关HR表型的水平转移，在临床大肠杆菌分离株之间高效传播。重要的是，我们表明，由哌拉西林-他唑巴坦选择导致的噬菌体-质粒拷贝数增加，并不会提高该噬菌体-质粒的水平转移率。本研究鉴定出一种通过基因拷贝数增加介导的新的HR机制，并进一步阐明了噬菌体-质粒在抗生素耐药性形成与传播中的作用。

抗生素异质性耐药（heteroresistance，HR）是一种难以检测的表型，其特征是在一个主要的敏感细菌群体中存在一个耐药亚群。在抗生素治疗过程中，该亚群的选择性扩增与治疗失败和死亡率升高相关。HR 通常不稳定，其产生往往由可暂时且可逆地增加耐药基因拷贝数的机制所致，从而提高细胞亚群的抗生素耐药性。噬菌体-质粒是以质粒形式维持、但以噬菌体形式传播的细菌病毒，可通过溶原化携带并传播耐药基因。在本研究中，我们鉴定出导致血流感染的大肠杆菌临床分离株，其携带编码 TEM β-内酰胺酶的噬菌体-质粒，并赋予其对哌拉西林-他唑巴坦的异质性耐药。该耐药性由噬菌体-质粒拷贝数增加所致，而这一增加由与噬菌体-质粒复制起始蛋白 RepA 相关的突变介导。该噬菌体-质粒属于噬菌体质粒新的 p-p47 家族，具有高度开放、富含附属基因的泛基因组，且主要见于大肠杆菌分离株中。我们表明，HR 既依赖于携带噬菌体-质粒分离株的遗传背景，也依赖于编码于该噬菌体-质粒上的 blaTEM-1 启动子的强度。HR 表型可通过噬菌体-质粒的水平转移在临床大肠杆菌分离株之间高效传播，同时传播 blaTEM-1 基因及其相关的 HR 表型。重要的是，我们证明，哌拉西林-他唑巴坦选择压力导致的噬菌体-质粒拷贝数增加，并不会提高该噬菌体-质粒的水平转移速率。本研究揭示了一种通过基因拷贝数增加介导的 HR 新机制，并进一步阐明了噬菌体-质粒在抗生素耐药性产生与传播中的作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745698v1?rss=1

🏷️ 大肠杆菌 噬菌体-质粒 异质性耐药 β-内酰胺酶 基因拷贝数扩增 水平转移