颅内靶向胆固醇代谢揭示一种可重编程胶质母细胞瘤并促进抗肿瘤免疫的治疗脆弱性

胶质母细胞瘤（GBM）由于其显著的代谢可塑性和治疗耐药性，仍然是最致命的原发性脑癌。在此，我们利用两种 FDA 批准药物——H1 组胺受体拮抗剂 clemastine 和视黄醇 X 受体激动剂 bexarotene——鉴定出胆固醇依赖性是 GBM 中一种可被治疗利用的脆弱性。联合治疗在患者来源的胶质瘤模型中诱导出强效协同抗肿瘤活性，在低于 IC50 的浓度下抑制增殖、干性和存活。机制上，该疗法破坏胆固醇生物合成、转运及稳态，触发内质网应激并激活未折叠蛋白反应，最终导致自噬和凋亡性细胞死亡。原位患者来源胶质瘤模型在体内再现了这些机制，其中局部颅内给药以比全身腹腔给药低四倍的剂量显著降低肿瘤进展并延长生存期。单细胞 RNA 测序显示再生与可塑性程序被激活，同时伴随免疫微环境重塑和炎症信号增强。重要的是，同系模型保留了免疫细胞组成，为未来与免疫治疗策略整合提供了支持。综上，这些发现确立了由胆固醇失调诱导的代谢崩溃作为 GBM 的一种有前景的治疗途径。

胶质母细胞瘤（GBM）由于其显著的代谢可塑性和治疗耐受性，仍然是最致命的原发性脑肿瘤。在此，我们使用两种FDA批准药物——H1组胺拮抗剂clemastine和视黄酸X受体激动剂bexarotene——鉴定出胆固醇依赖性是GBM中一种可用于治疗的脆弱性。联合治疗在患者来源的胶质瘤模型中诱导出强效协同抗肿瘤活性，在低于IC50的浓度下抑制增殖、干性和存活。从机制上看，该疗法破坏胆固醇生物合成、转运和稳态，触发内质网应激并激活未折叠蛋白反应，最终导致自噬和凋亡性细胞死亡。正位患者来源胶质瘤模型在体内重现了这些机制，其中局部颅内给药以较全身腹腔给药低四倍的剂量即可显著抑制肿瘤进展并延长生存期。单细胞RNA测序显示再生和可塑性程序被激活，并伴随免疫微环境重塑和炎症信号增强。重要的是，同系模型保留了免疫细胞组成，为未来与免疫治疗策略的整合提供了支持。总体而言，这些发现确立了由胆固醇失调诱导的代谢崩溃作为GBM一种有前景的治疗途径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.18.745568v1?rss=1

🏷️ 胶质母细胞瘤 胆固醇代谢 内质网应激 未折叠蛋白反应 免疫微环境重塑