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序列到功能模型可直接根据 DNA 预测分子读出，但识别功能性调控元件并不等同于指定其所调控的基因。我们评估了 AlphaGenome 的删除响应是否能够识别实验支持的增强子-基因关系，采用的是一个冻结的 K562 分析以及一个独立于我们分析之外的原代人星形胶质细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）资源。K562 的平均对比为正但呈重尾分布，且精确匹配直接与已发布的 Gasperini 和 ENCODE-rE2G 资源发生重叠；因此我们将 K562 视为支持性证据。在对 2,307 个 AstroREG 关系的冻结评估中，AlphaGenome 的删除强度将 133 个功能性关系与 2,174 个统计功效充足的非功能性关系区分开来（平均精确率 0.479，增强子聚类 95% 置信区间 0.394-0.561，流行率 0.058；受试者工作特征曲线下面积 0.726，0.659-0.786）。将 AlphaGenome 与距离、ABC 分数、增强子长度、实测表达以及检测深度上下文相结合，使按增强子分组的样本外平均精确率从 0.396 提升至 0.534，并将对数损失从 0.169 改善至 0.150。作者的交叉拟合 EGrf 分数单独使用时更强（平均精确率 0.559）；在一个同时留出基因和增强子折叠的事后校准中，加入 AlphaGenome 后平均精确率从 0.550 提升至 0.619（配对增强子聚类增量 0.068，区间 0.023-0.115），并将对数损失从 0.143 改善至 0.132。该比较具有不对称的输入：EGrf 是在 AstroREG 标签上监督训练的，并使用了局部表观基因组和上下文特征，而 AlphaGenome 分数并未在本研究中针对这些标签或该特征面板进行拟合，而是从一个既有的原代星形胶质细胞 RNA-seq 输出轨迹中读取。一个事后同增强子分析给出的条件 AUC 为 0.741（0.663-0.814）；一个更小的同基因分析（34 个基因，155 个关系）给出的条件 AUC 为 0.701（0.571-0.823）。AstroREG 标签和 EGrf 输出在 AlphaGenome 公开发布之前已公开，因此该评估相对于我们的研究是外部的，但并非发布后或已被证实未见过的基准。结果支持关系层面的互补效用，而非 EGrf 的优越性、仅序列部署、任意位点的因果归因，或序列删除与 CRISPRi 之间的等同。
序列到功能模型可以直接从 DNA 预测分子读出，但识别一个具有功能的调控元件，并不等同于为其所调控的基因进行归因。我们评估了 AlphaGenome 的删除响应是否能够识别经实验支持的增强子-基因关系，使用的是一个冻结的 K562 分析，以及一个独立于我们分析之外的原代人类星形胶质细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）资源。K562 的平均对比为正，但呈重尾分布，且精确匹配显示其与已发布的 Gasperini 和 ENCODE-rE2G 资源存在直接重叠；因此我们将 K562 视为支持性证据。在对 2,307 条 AstroREG 关系的冻结评估中，AlphaGenome 的删除强度可将 133 条功能性关系与 2,174 条具有良好统计功效的非功能性关系区分开来（平均精确率 0.479，增强子聚类 95% 置信区间 0.394-0.561，患病率 0.058；受试者工作特征曲线下面积 0.726，0.659-0.786）。将 AlphaGenome 与距离、ABC 评分、增强子长度、测得表达量以及测序深度背景一并纳入后，增强子分组的折外平均精确率由 0.396 提高至 0.534，且对数损失由 0.169 改善至 0.150。作者的交叉拟合 EGrf 评分单独使用时更强（平均精确率 0.559）；在一个事后校准分析中，同时留出基因和增强子折叠时，加入 AlphaGenome 后平均精确率由 0.550 提高至 0.619（配对增强子聚类增量 0.068，区间 0.023-0.115），并将对数损失由 0.143 改善至 0.132。该比较具有不对称输入：EGrf 通过 AstroREG 标签进行监督训练，并使用局部表观基因组与上下文特征，而 AlphaGenome 评分在本研究中并未针对这些标签或该特征面板进行拟合，而是直接读取自预先存在的原代星形胶质细胞 RNA-seq 输出轨道。一个事后同增强子分析给出的条件 AUC 为 0.741（0.663-0.814）；一个规模更小的同基因分析（34 个基因，155 条关系）给出的 AUC 为 0.701（0.571-0.823）。AstroREG 标签和 EGrf 输出在 AlphaGenome 公开发布之前即已公开，因此该评估对我们的研究而言是外部的，但并非发布后或真正未见过的基准。结果支持的是关系层面的互补效用，而非 EGrf 的优越性、仅序列部署、任意位点上的因果归因，或序列删除与 CRISPRi 的等价性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744988v1?rss=1
🏷️ 增强子-基因关系 基因调控预测 CRISPRi验证 星形胶质细胞 序列到功能模型 机器学习评估