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在 TMPRSS2 融合阳性的前列腺癌中，ERR 参与 ERG 的调控，并促进癌症进展中的雄激素受体非依赖性信号传导。ERR 结合于 TMPRSS2 启动子中 -5042 bp 处存在的 ERREs（estrogen-related receptor response elements，雌激素相关受体反应元件），并增强导致前列腺癌进展的 ERG 过表达。为解析 ERR 识别 TMPRSS2 启动子 DNA 的结构基础，我们纯化了全长 ERR（ERRFL）、N 端结构域缺失构建体（ERRΔNTD）以及 DNA 结合域（ERRDBD）蛋白，并与 30 bp 的 TMPRSS2 启动子 DNA（5' -AGTCCAAGGTCGGTGGATCACAAGGTCAGG-3'）进行了结合分析。圆二色谱分析显示，这三种 ERR 蛋白均具有天然二级结构。DNA 结合诱导二级结构发生细微变化，同时提高了所有 ERR 蛋白的热稳定性（Tm）。结合分析表明，ERRDBD 与 DNA 的结合较弱，而 ERRFL 和 ERRΔNTD 的亲和力显著更高，分别约为 ERRDBD 的 120 倍和 131 倍。小角 X 射线散射（SAXS）分析揭示了溶液中的二聚体 ERRFL 结构以及 ERRFL-DNA 复合物（2:1）结构，并与游离态及 DNA 结合态 ERRFL 的 AlphaFold 模型高度吻合。此外，对游离态和 DNA 结合态 ERR 蛋白进行的 100 ns 动力学模拟显示，所有蛋白均保持结构稳定，其柔性主要局限于 ERR 蛋白的环区。我们的生物物理、DNA 结合及结构分析揭示了 ERR 识别 TMPRSS2 启动子 DNA 的作用机制，为理解 ERR 介导的转录调控以及开发针对 ERR 驱动型前列腺癌的抗癌药物提供了新的见解。
在 TMPRSS2 融合阳性的前列腺癌中，ERR 参与 ERG 的调控，并促进癌症进展中的雄激素受体非依赖性信号传导。ERR 结合于 TMPRSS2 启动子 -5042 bp 处存在的 ERREs（estrogen-related receptor response elements，雌激素相关受体反应元件），并增强导致前列腺癌进展的 ERG 过表达。为解析 ERR 识别 TMPRSS2 启动子 DNA 的结构基础，我们纯化了全长 ERR（ERRFL）、NTD 缺失构建体（ERRΔNTD）以及 DNA 结合结构域（ERRDBD）蛋白，并与 30 bp 的 TMPRSS2 启动子 DNA（5' -AGTCCAAGGTCGGTGGATC ACAAGGTCAGG-3'）进行了结合分析。圆二色性分析表明，三种 ERR 蛋白均具有天然二级结构。DNA 结合诱导了二级结构的细微变化，同时增强了所有 ERRα 蛋白的热稳定性（Tm）。结合分析显示，ERRDBD 与 DNA 的结合较弱，而 ERRFL 和 ERRΔNTD 的亲和力分别显著高于 ERRαDBD，约为其 120 倍和 131 倍。小角 X 射线散射（SAXS）分析揭示了溶液中的二聚体 ERRFL 结构以及 ERRFL-DNA 复合物（2:1）结构，并与 apo 及 DNA 结合态 ERRFL 的 AlphaFold 模型拟合良好。此外，对 apo 和 DNA 结合态 ERRα 蛋白进行的 100 ns 动力学模拟表明，所有蛋白均保持结构稳定，其柔性主要局限于 ERRα 蛋白的环区。我们的生物物理、DNA 结合及结构分析揭示了 ERR 识别 TMPRSS2 启动子 DNA 的机制，为理解 ERR 介导的转录调控以及开发针对 ERR 驱动型前列腺癌的抗癌药物提供了见解。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.744156v1?rss=1
🏷️ 雌激素相关受体α TMPRSS2启动子 DNA结合 前列腺癌 SAXS结构分析 转录调控