高内涵筛选鉴定出二硫代氨基甲酸盐作为一类破坏 TDP-43 蛋白稳态的化学物质

转录反应性DNA结合蛋白43（TDP-43）的聚集和功能丧失是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等多种神经退行性疾病的标志性特征。尽管流行病学证据表明环境暴露与神经退行性变相关联，但直接与神经退行性变相关的毒物仍然很少。在此，我们采用高内涵成像筛选，使用一个包含一千余种被认为对人体暴露具有较高风险的化合物库，鉴定出21种可驱动TDP-43聚集的毒物。在主要化学命中物中，有5种属于二硫代氨基甲酸盐（DTC）类巯基反应性化合物，包括农业杀虫剂thiram和ziram。Thiram可直接促进TDP-43半胱氨酸氧化和分子间交联，而ziram则通过锌失衡和增强氧化应激诱导TDP-43聚集，提示DTCs会破坏氧化还原稳态。在原代神经元和人iPSC来源神经元中，DTCs导致TDP-43聚集，并引发与TDP-43功能丧失一致的显著剪接缺陷。在暴露的斑马鱼中，DTCs损害TDP-43功能，并触发广泛的转录组变化，表现为应激反应和代谢特征紊乱。通过将TDP-43功能丧失突变与化学暴露相结合，我们观察到TDP-43功能丧失加速以及化学诱导的聚集，支持一种驱动TDP-43功能障碍的多重打击机制。总体而言，这些发现鉴定出DTCs，尤其是作为农业杀虫剂使用的DTCs，是TDP-43蛋白稳态的主要调节因子，并揭示氧化还原失衡和锌稳态是将毒物暴露与TDP-43蛋白病联系起来的核心分子机制。

转运反应DNA结合蛋白43（TDP-43）的聚集和功能丧失是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）以及其他神经退行性疾病的标志性特征。尽管流行病学证据表明环境暴露与神经退行性变相关，但直接与神经退行性变相关的毒性物质仍然很少。在此，我们采用高内涵成像筛选，使用一个包含一千多种被认为具有较高人体暴露风险的化学化合物库，鉴定出21种可驱动TDP-43聚集的毒性物质。在最突出的化学命中中，有五种属于二硫代氨基甲酸盐（DTC）类巯基反应性化合物，包括农业杀虫剂三环锡和锌菌灵。三环锡可直接促进TDP-43半胱氨酸氧化和分子间交联，而锌菌灵则通过锌失衡和增强氧化应激诱导TDP-43聚集，提示DTCs会破坏氧化还原稳态。在原代神经元和人iPSC来源神经元中，DTCs导致TDP-43聚集，并出现与TDP-43功能丧失一致的显著剪接缺陷。在暴露的斑马鱼中，DTCs损害TDP-43功能，并触发广泛的转录组变化，表现为应激反应和代谢特征紊乱。通过将TDP-43功能丧失突变与化学暴露相结合，我们观察到TDP-43功能丧失加速以及化学诱导的聚集，支持一种驱动TDP-43功能障碍的多重打击机制。总体而言，这些发现鉴定出DTCs，尤其是作为农业杀虫剂使用的DTCs，是TDP-43蛋白稳态的主要调节因子，并揭示氧化还原失衡和锌稳态是连接毒性暴露与TDP-43蛋白病变的核心分子机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.741835v1?rss=1

🏷️ TDP-43聚集 二硫代氨基甲酸盐 蛋白稳态 神经退行性疾病 氧化应激 锌稳态