- 10 次围观
Phelan-McDermid 综合征（PMS）是一种遗传性神经发育障碍，由 22q13.3 染色体区域内的微缺失所致，在自闭症谱系障碍（ASD）病例中约占 1–3%。PMS 个体通常表现为新生儿期肌张力低下、严重言语发育迟缓、智力障碍、运动功能损害以及自闭症相关特征，此外，癫痫、睡眠障碍和发育倒退等表现也较为常见。与 ASD 类似，PMS 在认知和行为损害方面存在显著异质性，这使得研究者难以判定哪些特征直接源于 SHANK3/Shank3 缺失，以及这些缺陷如何在发育过程中表现出来。在本研究中，我们将此前已在 Sprague Dawley 品系背景上表征的靶向 Shank3 突变转移至 Long-Evans 品系，并对 Shank3 缺失大鼠从婴儿期至成年期进行了纵向行为学评估。研究评估了其新生期早期感觉和运动发育迟缓情况及超声发声，幼年期社会行为、短时记忆和步态，以及成年期通过基于触摸屏的视觉辨别与反转学习任务所测得的认知—执行功能障碍。尽管 Shank3 蛋白表达显著降低和/或完全缺失，杂合和纯合的雄性与雌性大鼠在整个发育过程中均表现出正常的身体发育和神经反射；然而，雌性 Shank3 敲除幼鼠在与痛苦相关的超声发声方面表现出选择性减少。进入幼年期后，短时记忆和肢体协调方面出现了轻微异常，而对新奇性和识别的社会偏好则保持正常。成年期观察到显著的行为异常，其特征是在辨别学习和反转学习过程中对视觉刺激作出快速且易出错的反应。这些数据表明，Shank3 完全或部分缺失的大鼠呈现出一种选择性的行为谱系，其中高阶认知功能障碍较基本感觉运动功能缺陷或特定社会行为缺陷更为突出。更广泛地说，这些发现凸显了执行功能障碍是 Shank3 缺失的一个关键后果。我们首次报道了 Long-Evans 品系背景下 Shank3 表达缺失模型可作为研究 Shank3 相关障碍中认知功能障碍及治疗时间窗的重要转化工具。
Phelan-McDermid 综合征（PMS）是一种遗传性神经发育障碍，由 22q13.3 染色体区域内的微缺失所致1-6，约占自闭症谱系障碍（ASD）病例的 1–3%。PMS 个体通常表现为新生儿期肌张力低下、严重言语发育迟缓、智力障碍、运动功能受损以及自闭症相关特征，尽管癫痫、睡眠障碍和发育倒退等其他表现也较为常见。与 ASD 类似，PMS 在认知和行为损害方面存在显著异质性，这使得难以确定哪些特征直接源于 SHANK3/Shank3 缺陷，以及这些缺陷如何在发育过程中表现出来。
在本研究中，我们将此前已在 Sprague Dawley 品系背景上表征的靶向 Shank3 突变转入 Long-Evans 品系，并对 Shank3 缺陷大鼠自婴幼期至成年期进行了纵向行为学评估。对这些大鼠的评估包括：新生期早期感觉和运动发育迟缓以及超声发声，幼年期社会行为、短时记忆和步态，以及成年期采用基于触摸屏的视觉辨别与反转学习任务评估认知—执行功能障碍。尽管 Shank3 蛋白表达显著降低和/或完全缺失，杂合与纯合雄性和雌性大鼠在整个发育过程中均表现出正常的身体发育和神经反射；然而，雌性 Shank3 敲除幼鼠表现出与痛苦相关的超声发声选择性减少。幼年期时，短时记忆和肢体协调方面出现轻微异常，而对新异性和识别的社会偏好则正常。成年期观察到显著的行为异常，其特征是在辨别学习和反转学习过程中对视觉刺激作出快速且易出错的反应。
这些数据提示，Shank3 完全或部分缺失的大鼠表现出一种选择性的行为谱系，其中高阶认知功能障碍较基础感觉运动功能或某些特定社会行为缺陷更为突出。更广泛地说，这些发现强调了执行功能障碍是 Shank3 缺失的一个关键后果。我们首次报道了 Long-Evans 品系背景下 Shank3 表达缺失模型，证明其是研究 Shank3 相关障碍中认知功能障碍及治疗时间窗的宝贵转化工具。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744651v1?rss=1
🏷️ Shank3缺失 Phelan-McDermid综合征 神经发育障碍 执行功能受损 大鼠模型