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机制性药物开发项目所拥有的生物学证据，往往多于其能够安全量化的程度。我们开发了证据约束的机制综合（evidence-constrained mechanistic synthesis, ECMS），这是一种将每项发现所包含的信息加以分类，并仅将这些信息转化为一组机制性假设限制条件的框架。证据会在一个可复现的集合中改变被支持事件的频率，而不是被转化为缺乏支撑的系数或关于生物学真实性的概率。 在慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）的实施中，一个具有代表性但非穷尽性的语料库纳入了来自53个来源和13个公共数据资源的114条原子级发现，据此汇编出18条关系/情境约束，并构建了一个冻结的4,096个假设集合。治疗方案评估被表述为连续的多节点目标匹配：研究人员为模型节点指定期望变化及其重要性系数，而由软件包声明的控制变量则连续变化。经在全部4,096个假设上验证后，一种确定性的Sobol到分块细化搜索方法，在预先规定的启发式演示特征下，相较于44个确定性锚点中的最佳者，将目标匹配损失降低了27.3%；当目标特征发生变化时，所选择的控制向量也随之改变，而证据集合保持不变。作为补充的仅D参考分析将与决策相关的不确定性定位于肥大细胞到疾病关系的周围，说明机制性优先排序取决于所声明的目标。ECMS旨在用于药物开发的校准前阶段：它在保持证据、不确定性和决策偏好彼此区分的同时，使异质性文献变得可计算。
面向药物发现的证据约束机制综合
摘要
机制性药物开发项目通常拥有比其能够安全量化的更多生物学证据。我们提出了证据约束机制综合（evidence-constrained mechanistic synthesis, ECMS），这是一种框架，用于分类每项发现所包含的信息，并仅将这些信息转化为对一组机制假说的限制。证据通过改变可重复集合中受支持事件的频率来发挥作用，而不是被转换为缺乏依据的系数或生物学真实性概率。在慢性自发性荨麻疹（CSU）的实施中，从53个来源和13个公共数据资源中汇编的114条原子级发现构成了一个具有代表性但非穷尽的语料库，进而生成了18项关系/上下文约束和一个冻结的4,096种假说集合。方案评估被表述为连续的多节点目标匹配：研究者指定模型节点所需的变化及其重要性系数，而包级声明的控制变量则连续变化。经对全部4,096种假说验证的确定性Sobol到块细化搜索，在预先规定的启发式演示配置下，相对于44个确定性锚点中的最佳者，将目标匹配损失降低了27.3%；改变目标配置文件会改变所选控制向量，但不会改变证据集合。补充性的D-only参考分析将与决策相关的不确定性定位于肥大细胞到疾病关系附近，表明机制优先级取决于所声明的目标。ECMS旨在用于药物开发的预校准阶段：它使异质文献具备可计算性，同时保持证据、不确定性和决策偏好彼此分离。
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发表于2026年8月19日。
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用于药物发现的证据约束机制综合
Dipayan Sengupta， Saumya Panda
bioRxiv 2026.08.17.745376；doi：https://doi.org/10.64898/2026.08.17.745376
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用于药物发现的证据约束机制综合
Dipayan Sengupta， Saumya Panda
bioRxiv 2026.08.17.745376；doi：https://doi.org/10.64898/2026.08.17.745376
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.745376v1?rss=1
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