通过单价转铁蛋白受体1结合的VHH-Fc融合蛋白跨血脑屏障递送小干扰RNA和反义寡核苷酸

血脑屏障（BBB）是一种高度选择性的细胞层，限制多种化学实体从体循环扩散进入中枢神经系统（CNS）。包括寡核苷酸、肽和单克隆抗体在内的大分子治疗药物，由于受到BBB的排斥，在全身给药后仅表现出极低的脑内分布。 受体介导的跨胞转运（RMT）已进化为一种通过特化囊泡转运途径将关键载荷跨越BBB进行运输的机制。转铁蛋白受体1（TfR1）可将其天然配体转铁蛋白跨越BBB转运，同时也可转运与TfR1结合的IgG抗体及其偶联物。在此，我们描述了一种新型单价TfR1结合VHH-Fc，可用于将寡核苷酸载荷，包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），递送穿越啮齿类动物和非人灵长类动物（NHP）的BBB。这一结果支持VHH-反义核酸RMT平台在神经系统疾病治疗中的转化潜力。我们探讨了结合亲和力、偶联位点、药物-抗体比（DAR）以及偶联化学的作用，并确定结合亲和力、DAR和偶联位点是决定siRNA跨越BBB递送后的RMT能力及其脑内活性的主要因素。

血脑屏障（BBB）是一种高度选择性的细胞层，限制了多种化学实体由体循环向中枢神经系统（CNS）的扩散。包括寡核苷酸、肽类和单克隆抗体在内的大分子治疗药物在全身给药后，由于受到BBB的排斥，仅表现出极低的脑内分布。

受体介导的跨胞转运（RMT）已进化形成一种专门的囊泡运输通路，用于将关键载荷跨越BBB进行转运。转铁蛋白受体1（TfR1）可将其天然配体转铁蛋白跨越BBB转运，同时也可转运与TfR1结合的IgG抗体及其偶联物。

本文描述了一种新型单价TfR1结合VHH-Fc，用于在啮齿动物和非人灵长类动物（NHPs）中将包括反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs）在内的寡核苷酸载荷递送穿越BBB。这一结果支持了VHH-反义寡核苷酸RMT平台在神经系统疾病治疗中的转化潜力。我们探讨了结合亲和力、偶联位点、药物-抗体比（DAR）以及偶联化学的作用，并确定结合亲和力、DAR和偶联位点是决定siRNA跨越BBB递送后的RMT能力及其脑内活性的主要因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744307v1?rss=1

🏷️ 血脑屏障 转铁蛋白受体1 受体介导跨胞转运 siRNA递送 反义寡核苷酸 VHH-Fc融合蛋白