顶叶皮层转录组学细化了帕金森病GWAS候选基因遴选，并凸显STAT3作为推定的上游胶质细胞调控因子

帕金森病（PD）在美国影响超过110万名个体，在全球范围内约影响1200万人。尽管全基因组关联研究（GWAS）已显著推进了我们对PD遗传结构的理解，但将PD风险位点与疾病相关基因表达联系起来的调控机制仍未得到完整表征，这限制了我们从遗传关联中推断疾病机制的能力。在此，我们将疾病状态下顶叶皮层的转录组学数据与国际帕金森病基因组学联盟（iPDGC）的位点优先排序相整合，以优化PD基因提名，并识别出仅依赖GWAS方法所遗漏的、具有生物学合理性的候选基因。通过对99例经神经病理学确诊的PD病例和30例经神经病理学确诊的对照样本进行bulk RNA-seq分析，我们在78个位点上优先筛选候选基因，并根据遗传学证据与病变皮层中差异表达之间的一致性对其进行分类。这种整合方法找回了外部基于GWAS的优先排序方法未能捕获的候选基因，并强调突触、溶酶体和蛋白质稳态通路是PD风险生物学的主要组成部分。网络分析和转录因子分析进一步提示这些基因受到协调性调控，其中STAT3被识别为一个推定的上游胶质细胞调控因子。综上，这些发现表明，将疾病状态转录组学与遗传学优先排序相结合，能够优化PD风险基因提名，并揭示仅凭GWAS可能遗漏的调控程序。

帕金森病（PD）在美国影响超过110万人，全球约影响1200万人。尽管全基因组关联研究（GWAS）已显著推进我们对PD遗传结构的理解，但将PD风险位点与疾病相关基因表达联系起来的调控机制仍未得到充分表征，这限制了我们从遗传关联中推断疾病机制的能力。在此，我们将疾病状态下顶叶皮层的转录组学数据与国际帕金森病基因组学联盟（iPDGC）的位点优先排序结果相整合，以优化PD基因提名，并识别出仅依赖GWAS方法所遗漏的、具有生物学合理性的候选基因。

利用来自99例经神经病理学确诊的PD病例和30例经神经病理学确诊的对照的bulk RNA-seq数据，我们在78个位点中优先筛选候选基因，并根据遗传学证据与病变皮层中差异表达之间的一致性对其进行分类。这种整合方法找回了外部基于GWAS的优先排序方法未能捕获的候选基因，并强调突触、溶酶体和蛋白质稳态通路是PD风险生物学的主要组成部分。网络分析和转录因子分析进一步提示这些基因存在协调性调控，其中STAT3被认为是一个潜在的上游胶质细胞调控因子。综上，这些发现表明，将疾病状态转录组学与遗传学优先排序相结合，能够优化PD风险基因提名，并揭示仅凭GWAS可能遗漏的调控程序。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744719v1?rss=1

🏷️ 帕金森病 GWAS整合分析 顶叶皮层转录组 候选基因优先排序 STAT3 胶质细胞调控