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皮层环路中的兴奋/抑制（E/I）平衡通常被视为一种全局性的神经元特性，然而，锥体神经元整合来自解剖学上不同传入通路的突触输入，而这些输入的调控方式可能并不一致。我们采用一种小鼠模型，在该模型中，与E/I功能障碍相关的皮层边缘系统GABA能中间神经元在出生后早期发生了NMDA受体（NMDAR）缺失，据此检验中间神经元NMDAR功能低下是否会全局性地破坏mPFC的E/I平衡，还是仅以通路特异性的方式产生影响。在本研究中，我们采用通路特异性的解剖标记、光遗传环路映射、锥体神经元-快发放中间神经元成对记录，以及对突触整合的分析，结果发现，结构性和功能性的E/I失衡均选择性地出现在腹侧海马（vHPC）输入至mPFC锥体神经元的通路上，而胼胝体通路（对侧mPFC）输入则未受影响。在结构层面，这种失衡仅局限于来源于vHPC的、位于顶端树突上的突触，而不涉及基底树突上的突触。在功能层面，突变小鼠表现出仅限于vHPC驱动反应的、向兴奋偏移的E/I比值，这源于通过快发放中间神经元募集前馈抑制的能力显著受损，而这种损伤又具体表现为来自vHPC输入的优先性兴奋驱动被选择性丧失。vHPC和胼胝体输入作用于锥体神经元和快发放中间神经元时的短时程突触可塑性均未发生变化，这表明突触前释放动力学不能解释这一缺陷。与前馈抑制受损一致，在突变体锥体神经元中，药理学阻断GABA-A受体未能延长vHPC诱发的兴奋性突触后电位（EPSP），这与其对胼胝体诱发反应的明确作用形成对比，表明对海马输入而非胼胝体输入时间整合的抑制性控制已经丧失。总之，这些发现确立了通路特异性E/I失衡是中间神经元NMDAR功能低下的结果，因此表明环路功能障碍能够选择性地偏置对特定传入通路的加工，而非造成皮层兴奋性的均一性破坏，这对于理解神经精神障碍中海马-前额叶连接异常具有直接相关性。
皮层回路中的兴奋/抑制（E/I）平衡通常被视为一种全局性的神经元特性，然而锥体神经元整合来自解剖学上不同传入通路的突触输入，而这些通路的调控可能并不一致。我们采用一种小鼠模型，在该模型中，与E/I功能障碍相关的皮层边缘系统GABA能中间神经元在出生后早期发生了NMDA受体（NMDAR）缺失，以检验中间神经元NMDAR功能低下是否会在全局范围内破坏内侧前额叶皮层（mPFC）的E/I平衡，还是以通路特异性的方式造成干扰。在本研究中，我们结合通路特异性的解剖标记、光遗传回路映射、锥体神经元-快发放中间神经元成对记录以及突触整合分析，发现结构性和功能性的E/I失衡均选择性地出现在腹侧海马（vHPC）到mPFC锥体神经元的输入上，而胼胝体输入（对侧mPFC）则不受影响。在结构层面，这种失衡仅限于来源于vHPC并作用于顶端树突而非基底树突的突触。在功能层面，突变小鼠表现出仅限于vHPC驱动反应的、向兴奋性偏移的E/I比值，这源于经由快发放中间神经元募集前馈抑制的显著失败，而这些中间神经元原本对vHPC输入具有优先性的兴奋性驱动，在突变小鼠中选择性丧失。vHPC和胼胝体输入投射到锥体神经元及快发放中间神经元上的短时程突触可塑性均未发生改变，这表明突触前释放动力学不能解释该缺陷。与前馈抑制受损相一致，在突变小鼠的锥体神经元中，药理学阻断GABA-A受体未能延长vHPC诱发的兴奋性突触后电位（EPSP），这与其对胼胝体诱发反应的明确作用形成对比，说明对海马输入而非胼胝体输入时间整合过程的抑制性控制已经丧失。总之，这些发现确立了通路特异性的E/I失衡是中间神经元NMDAR功能低下的结果，因此表明回路功能障碍能够选择性地偏置对特定传入通路的加工，而非导致皮层兴奋性的均一性破坏，这对于理解神经精神疾病中海马-前额叶连接异常具有直接意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744479v1?rss=1
🏷️ GABA能中间神经元 NMDA受体功能减退 前额叶皮层 兴奋抑制平衡 海马-前额叶通路