伤害感受器特异性大麻素受体1参与慢性而非急性镇痛

理解调控疼痛的复杂网络，对于制定应对其日益流行的策略并增加有效治疗手段至关重要。尽管大量文献已指出大麻素受体和内源性大麻素在疼痛控制中的重要性，但其疗效及作用位点仍存在争议。为直接检验外周限制性大麻素的作用，并阐明能够产生大麻素介导镇痛效应的最小神经环路，我们采用了一种新的遗传学方法：利用新近建立的CB1R floxed-stop-floxed小鼠（CB1RLOXTB）与Nav1.8-cre小鼠（Nav1.8+/-:CB1RLOXTB）杂交，从而实现仅在外周感觉神经元中对大麻素受体1（CB1R）进行细胞特异性的再激活。离体和在体实验均证实了CB1R的成功敲除与再激活。野生型同窝对照小鼠在全身给予WIN55,212-2（WIN）处理后，于甩尾实验中表现出显著镇痛作用，而Nav1.8+/-:CB1RLOXTB和CB1RLOXTB动物均未表现出该效应。此外，Nav1.8神经元上CB1R的存在既不影响炎症性疼痛的发生发展，也不影响对WIN的反应。然而，在神经病理性损伤后，CB1RLOXTB动物较Nav1.8+/-:CB1RLOXTB或野生型对应组更早出现机械性和热性痛觉过敏，提示CB1R在炎症性疼痛和神经病理性疼痛中可能具有双重作用。这些研究为进一步提升我们对神经系统中大麻素调节疼痛机制的理解提供了重要路径，并开始澄清大麻素相关文献中长期存在的争议。

理解调控疼痛的复杂网络，对于制定应对其日益高发的策略并增加有效治疗手段至关重要。尽管大量文献已指出大麻素受体和内源性大麻素在疼痛控制中的重要性，但其有效性及作用位点仍存在争议。为直接检验外周受限性大麻素的作用，并阐明能够产生大麻素介导镇痛效应的最小神经环路，我们采用了一种新的遗传学方法：利用新近构建的CB1R floxed-stop-floxed小鼠（CB1RLOXTB）与Nav1.8-cre小鼠杂交，从而实现仅在外周感觉神经元中对大麻素受体1（CB1R）进行细胞特异性再激活（Nav1.8+/-:CB1RLOXTB）。离体和体内实验均证实了CB1R的成功敲除与再激活。野生型同窝对照小鼠在系统性给予WIN55,212-2（WIN）后，于甩尾实验中表现出显著镇痛效应，而Nav1.8+/-:CB1RLOXTB和CB1RLOXTB动物均未表现出该效应。此外，Nav1.8神经元上CB1R的存在既未与炎性疼痛发展过程中的差异相关，也未与对WIN的反应相关。然而，在神经病理性损伤后，CB1RLOXTB动物较Nav1.8+/-:CB1RLOXTB或野生型对应动物更早出现机械性和热性痛觉过敏，这提示CB1R在炎性疼痛和神经病理性疼痛中可能具有双重作用。这些研究为进一步提升我们对神经系统中大麻素调节疼痛机制的理解提供了重要方法，并开始澄清大麻素相关文献中长期存在的争议。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744456v1?rss=1

🏷️ 大麻素受体1 伤害感受器 慢性镇痛 神经病理性疼痛 外周感觉神经元 条件性遗传模型