INDELVAR：基于结构信息并采用校准PP3/BP4阈值的框内插入缺失致病性预测

框内插入和缺失变异难以解释，因为其效应同时取决于序列变化本身及其所在的蛋白质背景。我们开发了 INDELVAR，这是一个用于预测长度为 1–10 个氨基酸的框内插入和缺失变异的随机森林模型，整合了 37 个特征，用以表征基于 AlphaFold 推导的野生型结构背景、进化保守性、局部序列变化、基因约束以及经整理的蛋白质注释信息。致病性变异更常影响具有较高 AlphaFold 置信度、较低溶剂暴露度、更致密局部堆积以及更强进化保守性的蛋白质区域。INDELVAR 在交叉验证中表现出较高的判别能力，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到 0.980；在独立测试集中，AUROC 为 0.977。对于缺失和插入两类变异，INDELVAR 的 AUROC 均高于所评估的方法，尽管与一种近期基于蛋白质语言模型的方法相比，其差异并无统计学显著性。通过对缺失和插入分别进行校准，INDELVAR 在每一类变异中均可在致病和良性两侧达到强证据水平，这一范围此前尚未见于框内 indel 预测工具的报道。在独立测试中，所有已表示的证据区间均满足其对应的似然比要求。一个预计算资源为映射到人类基因组参考联盟第 38 版（Genome Reference Consortium Human Build 38）的 372,090 个已观察到的框内 indel 提供了评分。

框内插入和缺失变异难以解释，因为其效应同时取决于序列变化及其蛋白质背景。我们开发了INDELVAR，这是一种用于1–10个氨基酸框内插入和缺失变异的随机森林模型，整合了37项特征，这些特征描述了基于AlphaFold推导的野生型结构背景、进化保守性、局部序列变化、基因约束以及经人工整理的蛋白质注释。致病性变异更常影响具有较高AlphaFold置信度、较低溶剂暴露度、更致密局部堆积以及更强进化保守性的蛋白质区域。INDELVAR在交叉验证中表现出较高的区分能力，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.980；在独立测试集中，AUROC为0.977。对于缺失和插入两类变异，INDELVAR获得的AUROC均高于所评估的方法，尽管其与一种近期基于蛋白质语言模型的方法之间的差异无统计学显著性。通过分别对缺失和插入进行校准，INDELVAR在两类变异中均可在致病和良性两侧达到强证据水平，而这一范围此前尚未见于框内indel预测工具的报道。在独立测试中，所有已覆盖的证据区间均满足其对应的似然比要求。一个预计算资源为372,090个已观察到并映射至Genome Reference Consortium Human Build 38的框内indel提供了评分。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.737497v1?rss=1

🏷️ 框内插入缺失 致病性预测 蛋白质结构 AlphaFold 随机森林 变异解释