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异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤常常会由低级别转化为高级别侵袭性肿瘤。这一恶性转化（MT）的遗传和分子驱动因素尚未得到充分阐明，而预测患者是否会发生MT仍是一个具有高度临床相关性但尚未满足的挑战。为按MT风险对患者进行分层，我们对18例回顾性胶质瘤患者的活检样本进行了整合的空间DNA和RNA分析，这些患者的肿瘤将保持稳定、发生MT，或已完成转化。所得数据集包含超过60万个单细胞，测量了962个DNA位点、1150种RNA及其空间位置信息。基于该数据集，我们发现遗传性拷贝数改变（CNA）、细胞类型组成以及细胞邻域均不能预测MT。相反，二阶效应，即成对相互作用，对未来转化具有很高的预测性。首先，我们识别出异常的染色体接触模式，能够清晰地区分未来保持稳定的样本与未来将发生MT的样本。其次，我们鉴定出24对在相邻细胞中交叉表达的配体-受体（LR）对，它们是预测转化和复发的主要分子因素。随后，我们利用一个独立的患者样本队列验证了交叉表达的ENPP2-LPAR1相互作用对。此外，以LR+细胞对为锚点，我们鉴定出细胞信号传导特异性的基因表达程序，这些程序能够利用bulk或单细胞RNA测序数据预测复发时间。我们采用了一种基于细胞相互作用的基础模型（CIFM），在空间RNA数据上进行了优化，并通过前向模拟识别出可能参与MT的潜在髓系信号因子。最后，我们分析了检测灵敏度对捕获相关LR+相邻细胞能力的影响，通过对转录本进行下采样显示，检测交叉表达的信号传导LR转录本（通常每个细胞少于10个拷贝）的能力会随灵敏度降低而迅速衰减，但对成像组织区域面积的下采样则表现出更强的稳健性。二阶特征的重要性表明，在较少样本上获取更高深度和更高维度的数据能够提供有价值的见解；同时，高灵敏度、多模态的空间分析方法有助于识别用于患者风险分层的标志物，辅助治疗决策，并揭示潜在的治疗靶点。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤常常会从低级别进展为高级别侵袭性肿瘤。驱动这种恶性转化（MT）的遗传和分子机制尚不清楚，而预测患者是否会发生MT仍是一个具有高度临床相关性但尚未满足的挑战。为了按MT风险对患者进行分层，我们对18例回顾性胶质瘤患者的活检样本进行了整合空间DNA和RNA分析，这些患者的肿瘤将保持稳定、发生MT，或已经完成转化。所得数据集包含超过60万个单细胞，测量了962个DNA位点、1150种RNA及其空间位置信息。利用该数据集，我们发现遗传拷贝数改变（CNA）、细胞类型组成以及细胞邻域均不能预测MT。相反，二阶效应，即成对相互作用，对未来转化具有很高的预测性。首先，我们鉴定出异常染色体接触模式，能够清晰地区分未来保持稳定的样本与未来发生MT的样本。其次，我们鉴定出24对在相邻细胞中交叉表达的配体-受体（LR）对，它们是预测转化和复发的主要分子因素。随后，我们利用一个独立的患者样本队列验证了ENPP2-LPAR1这一交叉表达相互作用对。此外，以LR+细胞对为锚点，我们鉴定出细胞信号传导特异性的基因表达程序，这些程序能够利用bulk RNA测序或单细胞RNA测序数据预测复发时间。我们在前向模拟中使用了一个基于细胞相互作用的基础模型（CIFM），并在空间RNA数据上进行了优化，从而识别出可能参与MT的潜在髓系信号因子。最后，我们通过对转录本进行降采样，分析了检测灵敏度对捕获相关LR+相邻细胞能力的影响，结果表明，检测交叉表达的信号传导LR转录本（通常每个细胞少于10个拷贝）的能力会随着灵敏度降低而迅速下降，但对组织成像区域的降采样则表现出更强的稳健性。二阶特征的重要性表明，在较少数量的样本上获取更高深度和更高维度的数据能够提供有价值的见解；同时，高灵敏度、多模态的空间分析方法有助于识别用于患者风险分层的标志物，辅助治疗决策，并揭示潜在的治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744974v1?rss=1
🏷️ 胶质瘤恶性转化 空间转录组 配体-受体互作 二阶细胞相互作用 IDH突变 复发风险预测