SARS-CoV-2 Nsp1中的突变是决定病毒在小鼠中致病性的关键因素

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的非结构蛋白1（Nsp1）通过关闭宿主基因表达来削弱宿主免疫反应，这一策略在多种不同冠状病毒（CoV）中在进化上始终保持保守。对于SARS-CoV-2 Nsp1介导宿主关闭效应所涉及的重要残基，目前尚未得到完整界定。我们构建并表征了四种Nsp1突变体在基于质粒的过表达实验中抑制宿主基因表达的能力，并利用反向遗传学方法生成了分别表达各Nsp1突变体的重组（r）SARS-CoV-2，以研究其对病毒感染的影响。 K18-hACE2转基因小鼠感染rSARS-CoV-2 Nsp1突变体后，与感染野生型（WT）病毒的小鼠相比，表现出较低的致病性，具体体现为体重维持和生存率改善、肺部和鼻甲中的病毒复制减弱、肺部呈现不同的免疫特征，以及肺部病理损伤较轻。我们的数据表明，SARS-CoV-2 Nsp1的C末端结构域中的氨基酸残基以及连接区结构域中的残基，因其在破坏宿主基因表达中的作用，是决定病毒致病性的关键因素。rSARS-CoV-2 Nsp1突变体致病性的降低，突显了以Nsp1为靶点进行病毒抑制剂理性设计以及开发减毒活疫苗策略的潜力，二者分别可作为有效的预防性和治疗性手段，用于抗击SARS-CoV-2，并可能适用于其他CoV感染。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）非结构蛋白1（Nsp1）通过关闭宿主基因表达来抑制宿主免疫反应，这一策略在多种冠状病毒（CoVs）中在进化上始终保持保守。对于SARS-CoV-2 Nsp1介导宿主关闭作用所必需的重要残基，目前尚未得到完整界定。我们构建并表征了四种Nsp1突变体在基于质粒的过表达实验中抑制宿主基因表达的能力，并采用反向遗传学方法生成分别表达各Nsp1突变体的重组（r）SARS-CoV-2，以研究其对病毒感染的影响。

K18-hACE2转基因小鼠感染rSARS-CoV-2 Nsp1突变体后，与感染野生型（WT）病毒的小鼠相比，表现出较低的致病性，具体表现为体重维持更好且生存率更高，肺和鼻甲中的病毒复制减弱，肺部呈现不同的免疫特征，以及肺部病理损伤较轻。我们的数据表明，SARS-CoV-2 Nsp1的C末端结构域中的氨基酸残基，以及连接子结构域中的残基，由于其在破坏宿主基因表达中的作用，是决定病毒致病性的关键因素。

rSARS-CoV-2 Nsp1突变体致病性的降低，凸显了以Nsp1为靶点进行病毒抑制剂理性设计以及开发减毒活疫苗策略的潜力，二者分别可作为有效的预防性和治疗性手段，用于应对SARS-CoV-2感染，并可能适用于其他冠状病毒感染。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744970v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2 Nsp1突变 宿主基因关闭 病毒致病性 小鼠模型 反向遗传学