Y染色体基因KDM5D通过TCR和胆固醇耗竭程序限制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫

免疫中的性别差异塑造了癌症风险、自身免疫以及对免疫治疗的反应，然而，调控抗肿瘤 T 细胞功能的性染色体基因仍未得到充分界定。在本研究中，我们鉴定出 Y 染色体编码的 KDM5D 组蛋白去甲基化酶是男性特异性的 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫抑制因子。 在小鼠结直肠癌（CRC）模型中，与雌性 CD8+ T 细胞相比，雄性 CD8+ T 细胞表现出细胞因子产生减少、增殖能力下降、细胞毒性降低、TCRβ 丰度减少以及近端 TCR 信号传导减弱。通过 CRISPR-RNP 介导的 KDM5D 敲减可增强雄性 CD8+ T 细胞的效应功能，提高 TCRβ 表达，增强 TCR 信号传导，并在过继转移后改善肿瘤控制。 转录组学和功能分析进一步将 KDM5D 与胆固醇生物合成及耗竭相关程序联系起来；KDM5D 敲减可降低与 SREBP2/XBP1 相关的胆固醇和耗竭特征。与此一致，人类 CRC 单细胞分析支持了这一通路的临床相关性，显示男性肿瘤中耗竭型和胆固醇相关的 CD8+ T 细胞状态富集。 采用洛伐他汀对胆固醇生物合成进行药理学抑制，可部分减弱雄性 CD8+ T 细胞中部分耗竭相关标志物的表达，并在体内延缓肿瘤生长。综上，这些发现将 KDM5D 界定为一种由性染色体编码的、调控雄性 CD8+ T 细胞功能障碍的因子，并提示胆固醇—耗竭程序可能是男性 CRC 的潜在治疗脆弱性。

免疫中的性别差异塑造了癌症风险、自身免疫以及对免疫治疗的应答，然而，调控抗肿瘤 T 细胞功能的性染色体基因仍未被完全界定。在此，我们鉴定出由 Y 染色体编码的 KDM5D 组蛋白去甲基化酶是男性特异性的 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫抑制因子。

在小鼠结直肠癌（CRC）模型中，与雌性 CD8+ T 细胞相比，雄性 CD8+ T 细胞表现出细胞因子产生、增殖、细胞毒性、TCRβ 丰度以及近端 TCR 信号传导的降低。通过 CRISPR-RNP 介导在雄性 CD8+ T 细胞中耗竭 KDM5D，可增强其效应功能，提高 TCRβ 表达，增强 TCR 信号传导，并在过继转移后改善肿瘤控制。转录组学和功能分析进一步将 KDM5D 与胆固醇生物合成及耗竭相关程序联系起来；KDM5D 耗竭可降低与 SREBP2/XBP1 相关的胆固醇和耗竭特征。相应地，人类 CRC 单细胞分析支持了该通路的临床相关性，显示男性肿瘤中耗竭型和胆固醇相关的 CD8+ T 细胞状态富集。采用洛伐他汀对胆固醇生物合成进行药理学抑制，可部分减弱雄性 CD8+ T 细胞中若干耗竭相关标志物，并在体内延缓肿瘤生长。

综上，这些发现将 KDM5D 界定为一种由性染色体编码的、调控雄性 CD8+ T 细胞功能障碍的因子，并提示胆固醇—耗竭程序可能是男性 CRC 中一个潜在的治疗脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740424v1?rss=1

🏷️ KDM5D CD8+T细胞 TCR信号 胆固醇代谢 T细胞耗竭 结直肠癌