不同的细胞外基质状态将杜氏肌营养不良中胶原积累与病理性纤维化解耦

纤维化的严重程度通常根据胶原蛋白丰度来推断，尽管胶原蛋白数量是否决定病理性纤维化仍不明确。在杜氏肌营养不良（DMD）中，慢性肌肉损伤和炎症驱动细胞外基质积累，使这些过程难以区分。 我们利用了mdx小鼠中肌膜蛋白sarcospan过表达这一DMD模型（mdxTG）；尽管基质重塑持续存在，该模型仍可改善膜完整性和肌肉功能。与mdx相比，mdxTG肌肉积累了更多胶原蛋白，但缺乏mdx所具有的富含巨噬细胞的致密瘢痕。 基质组蛋白质组学和空间转录组学揭示了在组成和空间分布上均不同的基质状态，而与mdx基质相比，去细胞化的mdxTG基质可保护肌管免受膜损伤。尽管存在这些差异，两种营养不良性基质仍然保持刚性，并诱导成纤维-脂肪生成祖细胞中的YAP发生核定位。 Verteporfin可抑制胶原蛋白生成并在体内减少纤维化，而DMD患者来源的FAP中核内YAP水平升高。因此，单凭胶原蛋白丰度并不能界定病理性纤维化；基质的组织结构、生物学活性和机械信号转导能够区分功能上不同的纤维化状态。

纤维化严重程度通常通过胶原蛋白丰度来推断，尽管胶原蛋白数量是否决定病理性纤维化仍不明确。在杜氏肌营养不良症（DMD）中，慢性肌肉损伤和炎症驱动细胞外基质积累，使这些过程难以区分。我们利用mdx小鼠这一DMD模型中的肌膜蛋白sarcospan过表达（mdxTG），该模型尽管持续存在基质重塑，但膜完整性和肌肉功能得到改善。

mdxTG肌肉较mdx积累了更多胶原蛋白，但并不具有后者那种富含巨噬细胞的致密瘢痕。基质组蛋白质组学和空间转录组学揭示了在组成和空间分布上均不同的基质状态，而与mdx基质相比，去细胞化的mdxTG基质可保护肌管免受膜损伤。尽管存在这些差异，两种营养不良性基质仍然保持较高刚度，并诱导成纤维-脂肪生成祖细胞中的YAP发生核定位。Verteporfin抑制胶原蛋白生成并在体内减少纤维化，而DMD患者来源的FAP中核内YAP水平升高。因此，仅凭胶原蛋白丰度并不能界定病理性纤维化；基质组织方式、生物学活性和机械信号传导能够区分功能上不同的纤维化状态。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.739868v1?rss=1

🏷️ 杜氏肌营养不良 细胞外基质 病理性纤维化 胶原积累 YAP信号转导 空间转录组学