髓鞘成熟失败和少突胶质前体细胞丢失是阿尔茨海默病人源化APP敲入模型中默认模式网络紊乱的基础

阿尔茨海默病在认知症状出现之前即会扰乱大尺度脑网络，然而驱动这一进程的机制仍不清楚。在人类中，默认模式网络（DMN）的连接性呈现双相变化轨迹，即随着淀粉样蛋白负荷增加和认知功能下降，网络连接性会从高同步性转变为低同步性。 利用一种能够重现这一轨迹的淀粉样蛋白病小鼠模型，我们表明，淀粉样β（amyloid-β）的积累会阻滞正常的年龄依赖性髓鞘成熟，随后引发进行性髓鞘丢失和少突胶质细胞功能障碍。在健康动物中，区域性髓鞘覆盖程度能够预测DMN强度，揭示出一种会被淀粉样蛋白病破坏的耦合关系。值得注意的是，DMN高同步性出现在显著的淀粉样蛋白积累或明显的髓鞘丢失之前，而随后出现的少突胶质细胞功能障碍和髓鞘丢失则与DMN解体及认知缺陷同时发生。 这些发现表明，髓鞘—网络耦合的破坏可能是阿尔茨海默病中网络功能障碍双相演变的潜在机制，并提示恢复少突胶质细胞功能除淀粉样蛋白靶向策略之外，可能带来额外的认知获益。

阿尔茨海默病在认知症状出现之前即会扰乱大尺度脑网络，然而这一进展过程的潜在机制仍不清楚。在人类中，默认模式网络（DMN）连通性呈现双相轨迹：随着淀粉样蛋白负荷增加和认知功能下降，DMN连通性会经历由高同步性向低同步性的转变。利用一种能够重现这一轨迹的淀粉样病变小鼠模型，我们表明，淀粉样β蛋白积累会阻滞正常的年龄依赖性髓鞘成熟，随后导致进行性髓鞘丢失和少突胶质细胞功能障碍。在健康动物中，区域性髓鞘覆盖程度可预测DMN强度，揭示了一种被淀粉样病变所破坏的耦合关系。值得注意的是，DMN高同步性出现在显著的淀粉样蛋白积累或明显的髓鞘丢失之前，而随后发生的少突胶质细胞功能障碍和髓鞘丢失则与DMN解体及认知缺陷同时出现。这些发现表明，髓鞘—网络耦合的破坏可能是阿尔茨海默病中网络功能障碍双相演变的潜在机制，并提示恢复少突胶质细胞功能可能带来超越靶向淀粉样蛋白策略的认知获益。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744193v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 默认模式网络 髓鞘成熟障碍 少突胶质前体细胞 淀粉样β 脑网络紊乱