肠道蛋白水解活性过度增强是 smn-1 突变体表型的基础

许多神经系统疾病由广泛表达基因的突变所致，但其为何表现出神经元特异性表型的基础尚不清楚。在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，广泛表达的剪接体组装因子SMN1的缺失会导致运动神经元选择性退变，进而引发进行性神经肌肉功能衰退。我们利用线虫秀丽隐杆线虫（C. elegans）的SMA模型探究了这种细胞特异性易损性的机制；在该模型中，smn-1缺失同样会导致进行性神经肌肉缺陷。令人惊讶的是，我们的结果表明，导致smn-1表型的选择性易损组织是肠道，而非神经元或肌肉。 RNA测序（RNA-Seq）显示，肠道smn-1的缺失会引起特异性的全局剪接缺陷，并伴随着细胞内病原体反应（IPR）的显著转录激活；这是一条富集泛素-蛋白稳态相关基因的应激通路。与此一致，smn-1突变体表现出升高的蛋白酶体活性水平。药理学抑制蛋白酶体能够挽救smn-1突变体的多种缺陷，删除IPR通路中的特定组分也可产生类似效果。这些结果揭示了广泛表达的SMN-1蛋白如何在单一组织中发挥必需作用，以避免由蛋白酶体活性过度增强所导致的退行性缺陷，从而加深了我们对广泛表达基因突变为何会引发高度细胞特异性病理改变的理解。

许多神经系统疾病由广泛表达基因的突变引起，但其为何表现出神经元特异性的发病基础尚不明确。在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，广泛表达的剪接体组装因子SMN1的缺失会导致运动神经元的选择性退化，从而引发进行性的神经肌肉功能衰退。我们利用线虫秀丽隐杆线虫（C. elegans）的SMA模型探究了这种细胞特异性易损性的机制；在该模型中，smn-1缺失同样会导致进行性的神经肌肉缺陷。令人惊讶的是，我们的结果表明，造成smn-1表型的选择性易损组织是肠道，而非神经元或肌肉。RNA测序显示，肠道smn-1的缺失会导致特异性的全局剪接缺陷，并伴随着细胞内病原体应答（IPR）的显著转录激活；IPR是一条富集泛素-蛋白稳态相关基因的应激通路。与此一致，smn-1突变体表现出升高的蛋白酶体活性水平。药理学抑制蛋白酶体能够挽救smn-1突变体的多种缺陷，删除IPR通路的特定组分也可产生类似效果。这些结果揭示了广泛表达的SMN-1蛋白如何在单一组织中发挥必需作用，以避免由蛋白酶体活性过度增强所导致的退行性缺陷，从而增进了我们对广泛表达基因突变如何引发高度细胞特异性病理的理解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744262v1?rss=1

🏷️ 脊髓性肌萎缩症 秀丽隐杆线虫 肠道易损性 RNA剪接缺陷 蛋白酶体活性 细胞内病原体反应