用于基于结构的药物设计的基于人工智能的分子生成模型的系统性基准评测

生成式人工智能正在加速分子设计，然而，对于不同靶标和临床前药物发现不同阶段而言，现有模型的相对适用性仍不明确。本文对12种分子生成与优化方法进行了基准评测，涵盖176个经人工筛选整理的蛋白质-配体体系，这些体系覆盖了多样化的治疗靶标类别，并以经实验验证的配体作为参考化学空间。所评估的方法包括口袋条件约束的三维生成、基于扩散与流的建模、自回归构建、参考条件约束优化以及合成感知设计。 性能评估采用了操作稳健性、化学有效性、唯一性、分子与骨架多样性、类药性定量估计、合成可及性、分子对接、理化性质、ADMET性质以及计算资源需求等指标。结果显示，不同架构之间存在依赖于架构的权衡：例如，受体条件约束方法能够利用结合口袋几何特征，基于流的方法可实现高效采样，参考条件约束方法更倾向于生成类似物，而合成感知方法则提升了化学可行性，但没有任何一种方法能够持续优化所有评价标准。 为了解决生成分子的功能潜力评估问题，我们进一步开发了状态感知功能分类器（SAFC），该方法整合了源自分子动力学生成的受体构象集合、集合对接以及蛋白质-配体相互作用图。SAFC为生成分子提供了具有动力学感知能力的功能活性排序，其结果与对接、类药性和合成可及性评分部分互补。 这些发现表明，在生成模型的应用中，应采取混合式、阶段特异性的部署策略，而不是依赖任何单一架构或评价指标。本研究为基于生成式人工智能的临床前药物开发流程提供了实用指导。

生成式人工智能正在加速分子设计，然而，对于不同靶标和临床前药物发现不同阶段而言，现有模型的相对适用性仍不明确。本文对 12 种分子生成与优化方法进行了基准评测，涵盖了 176 个经过精心整理的蛋白质-配体体系，这些体系跨越了多种治疗靶点类别，并以经实验验证的配体作为参考化学空间。

所评估的方法包括口袋条件约束的三维生成、基于扩散和流的建模、自回归构建、参考条件约束优化以及合成感知设计。性能评估指标包括操作稳健性、化学有效性、唯一性、分子与骨架多样性、类药性定量估计、合成可及性、分子对接、理化性质、ADMET 性质以及计算资源需求。

结果表明，不同模型架构之间存在依赖架构的权衡关系，例如，受体条件约束方法能够利用结合口袋几何结构，基于流的方法能够实现高效采样，参考条件约束方法更倾向于类似物生成，而合成感知方法则提高了化学可行性，但没有任何一种方法能够持续优化所有评价标准。为评估生成分子的功能潜力，我们进一步开发了一种状态感知功能分类器（SAFC），该分类器整合了源自分子动力学的受体构象集合、集合对接以及蛋白质-配体相互作用图。SAFC 为生成分子提供了具备动力学感知能力的功能活性排序，这种排序在一定程度上与对接评分、类药性和合成可及性评分形成互补。

这些发现支持在不同阶段采用混合式、阶段特异性的生成模型部署策略，而不是依赖任何单一架构或单一评价指标。本研究为基于生成式人工智能的临床前药物开发流程提供了实用指导。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744939v1?rss=1

🏷️ 分子生成 基于结构的药物设计 基准评测 生成式人工智能 ADMET预测 合成可及性