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异常DNA甲基化是癌症的一个标志性特征，但其临床解释仍存在争议。UHRF1是DNA甲基化维持和胚胎干细胞中染色质双价性调控的关键表观遗传衔接因子，尽管其经常过表达，却表现出依赖具体情境的预后行为。通过整合胃癌（STAD）、肾透明细胞癌（KIRC）和肾上腺癌（ACC）中的群体转录组学与单细胞转录组学、CpG位点分辨率甲基化、发育相关染色质状态、免疫特征分析以及临床结局，我们建立了一个四分类的UHRF1-胚胎形态发生（UHRF1-EM）框架，从而解释了这一悖论。该轴揭示出一种相反的预后模式：在这三种肿瘤中，尽管EM-low和EM-high状态分别标志较好或较差的预后，UHRF1-high水平在STAD（UH-EML）中却与有利结局相关，而在KIRC和ACC（UH-EMH）中则与不利结局相关。该分类在校正分期和分子亚型后表现出良好的可重复性和独立预后价值，优于现有分类器，并且在KIRC和ACC中超过病理分期。纳入UHRF1-EM的多变量模型均产生了正向的{Delta}C指数。与UHRF1-EM轴相关的高甲基化富集于胚胎干细胞双价性发育位点（EM和癌胚基因），而非管家型细胞周期位点。在STAD中，这一模式与癌胚基因下调和最佳预后相关；而在KIRC和ACC中，它则对应于基因体/增强子甲基化、更高的EM表达、免疫抑制性微环境以及最差预后。综上，这些发现确立了UHRF1-EM轴作为一种临床上稳健的分子分类器，并支持这样一种机制模型：发育位点在肿瘤特异性的表观遗传参与可能促成这种预后反转，从而为后续机制性实验验证奠定基础。
异常DNA甲基化是癌症的标志性特征，但其临床解读仍存在争议。UHRF1 是 DNA 甲基化维持及胚胎干细胞中染色质双价性调控的关键表观遗传衔接因子，尽管其经常过表达，却表现出依赖具体情境的预后行为。通过整合胃癌（STAD）、肾透明细胞癌（KIRC）和肾上腺癌（ACC）中的总体转录组学与单细胞转录组学、CpG 位点分辨率甲基化数据、发育相关染色质状态、免疫特征分析及临床结局，我们构建了一个四分类的 UHRF1-胚胎形态发生（UHRF1-EM）框架，从而解析了这一悖论。
该轴揭示出一种相反的预后模式：在这三种肿瘤中，EM-low 和 EM-high 状态分别标志较好或较差的预后；然而，UHRF1-high 水平在胃癌中与有利结局相关（UH-EML），而在肾透明细胞癌和肾上腺癌中则与不利结局相关（UH-EMH）。该分类具有良好的可重复性，并且在校正分期和分子亚型后仍具有独立预后价值，其表现优于现有分类器，在肾透明细胞癌和肾上腺癌中甚至超过了病理分期。纳入 UHRF1-EM 的多变量模型均显示出正向的 {Delta}C 指数。
与 UHRF1-EM 轴相关的高甲基化富集于胚胎干细胞双价性发育位点（EM 和癌胚基因），而非管家型细胞周期位点。在胃癌中，这一模式与癌胚基因下调及最佳预后相关；而在肾透明细胞癌和肾上腺癌中，它则对应于基因体/增强子甲基化、更高的 EM 表达、免疫抑制性微环境及最差预后。综上，这些发现确立了 UHRF1-EM 轴作为一种临床上稳健的分子分类器，并支持这样一种机制模型：肿瘤特异性的发育位点表观遗传参与可能促成这种预后反转，从而为进一步的机制性实验验证奠定基础。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.742686v1?rss=1
🏷️ UHRF1 DNA甲基化 表观遗传分型 胃癌与肾癌 单细胞转录组 预后模型