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脊髓性肌萎缩症（SMA）由存活运动神经元（SMN）蛋白缺乏所致，从而引发脊髓运动神经元（MN）的退行性变。然而，尽管产后SMN恢复疗法能够提高SMN水平，持续存在的神经功能缺损提示感觉运动及上位中枢环路的恢复可能并不完全。近年来，小脑作为严重SMNΔ7小鼠模型运动缺陷的上位中枢贡献者受到关注，但小脑病理是否是跨严重SMA小鼠模型及临床亚型的一种保守且可经治疗逆转的特征，仍不清楚。 在此，我们在台湾SMA小鼠中鉴定出小脑病理，其特征为发育低形成、结构组织紊乱、浦肯野细胞（PCs）丧失、突触环路改变以及小脑皮层输出受损。不同于此前在SMNΔ7小鼠中所描述的p53依赖性PC退行性变，台湾SMA小鼠的小脑病理与发育性失序及局限于外颗粒层（EGL）的p53激活相关。人类小脑组织亦反映出这一差异：在SMA I型个体的PC中检测到p53激活，而在SMA 0型个体的EGL中检测到p53激活，表明不同严重程度的SMA中小脑病理通过不同机制产生。 重要的是，两种SMN恢复策略产生了不同的治疗结果。在SMNΔ7小鼠中，AAV9-SMN可阻止PC退行性变，但对小脑环路的恢复并不完全。接受AAV9-SMN处理的台湾小鼠仍出现严重的共济失调样缺陷，保留显著的小脑病理，并可存活至约1月龄。相反，全身给予risdiplam可在两种模型中同时挽救小脑病理、运动行为及生存。 综上，这些发现表明，小脑病理是严重SMA不同形式中一种保守但又具有差异性的特征，并揭示细胞类型特异性嗜性是决定治疗结局的关键因素。更广泛而言，这些结果提示，成功恢复不仅需要纠正脊髓运动通路，还需要重建分布式上位中枢环路的完整性。
SMN治疗后小脑回路恢复不完全限制了重度脊髓性肌萎缩症的功能恢复 | bioRxiv
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SMN治疗后小脑回路恢复不完全限制了重度脊髓性肌萎缩症的功能恢复
Sayan Ruwald， Adela Vankova， Frieda Hanschmann， Christian Menedo， Sandra Wittig， Marie L Stephan， Vanessa Dreilich， Severine Ruetze， Amy K Smith， Leonie Sowoidnich， Christian Geis， Stefan J Hallermann， Charlotte J Sumner， Livio Pellizzoni， Beatriz Blanco-Redondo， Florian Gerstner， Christian M Simon
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.14.744836
Sayan Ruwald 1 德国萨克森州莱比锡 04103，莱比锡大学 Carl-Ludwig 生理学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授权 bioRxiv 永久展示该预印本。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 8 月 16 日。
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bioRxiv 2026.08.14.744836； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.14.744836
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bioRxiv 2026.08.14.744836； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.14.744836
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744836v1?rss=1
🏷️ 脊髓性肌萎缩症 小脑病理 浦肯野细胞 SMN恢复治疗 运动环路重建