β-抑制蛋白2驱动阿尔茨海默病小鼠中性别特异性的Akt/GSK3β信号传导、Aβ病理变化和认知衰退

性别是决定阿尔茨海默病风险和进展的主要因素，但这种性别二态性的分子机制仍未得到充分界定，从而限制了性别知情型治疗策略的开发。β-抑制蛋白2是脑内众多G蛋白偶联受体（GPCR）的广泛存在且具有多功能性的共同调节因子，但其是否在阿尔茨海默病中发挥性别依赖性作用尚不清楚。在此，我们证明，在APP/PS1小鼠中，β-抑制蛋白2缺失对Aβ病理、神经炎症、认知以及自噬通量产生了具有性别二态性的影响。在雄性小鼠中，Arrb2缺失降低了Aβ寡聚体负荷，增强了自噬，抑制了星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性，并广泛挽救了认知功能，包括空间工作记忆、空间学习、认知灵活性和识别记忆。在雌性小鼠中，Aβ病理和星形胶质增生未发生改变，而小胶质增生增强，认知改善仅限于识别记忆。雄性中特异性的病理减轻伴随着S473-Akt和S9-GSK3β磷酸化下降以及GSK3β/ZBTB16介导的自噬增强，这表明β-抑制蛋白2是驱动雄性APP/PS1小鼠性别受限性Aβ病理、胶质细胞活化和认知衰退的分子开关。这些发现表明，β-抑制蛋白2是一个具有性别依赖性的关键节点，在雄性而非雌性中将Aβ病理与认知结局联系起来，并强调了在设计靶向GPCR的阿尔茨海默病治疗策略时进行性别分层考量的必要性。

性别是决定阿尔茨海默病风险和进展的重要因素，但这种性别二态性的分子机制仍界定不清，从而限制了基于性别差异的治疗策略的开发。β-抑制蛋白2是脑内众多G蛋白偶联受体（GPCR）的广泛存在且具有多功能性的共同调节因子，但其是否在阿尔茨海默病中发挥性别依赖性作用尚不清楚。在此，我们证明，在APP/PS1小鼠中，β-抑制蛋白2缺失会对Aβ病理、神经炎症、认知和自噬通量产生性别二态性影响。

在雄性小鼠中，Arrb2缺失降低了Aβ寡聚体负荷，增强了自噬，抑制了星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性，并广泛改善了认知功能，包括空间工作记忆、空间学习、认知灵活性和识别记忆。在雌性小鼠中，Aβ病理和星形胶质增生未发生变化，而小胶质增生增强，认知改善仅限于识别记忆。雄性中特异性的病理减轻伴随着S473-Akt和S9-GSK3β磷酸化水平下降，以及GSK3β/ZBTB16介导的自噬增强，这表明β-抑制蛋白2是一种分子开关，可驱动雄性APP/PS1小鼠中具有性别限制性的Aβ病理、胶质细胞激活和认知下降。

这些发现确定了β-抑制蛋白2是一个具有性别依赖性的关键节点，在雄性而非雌性中连接Aβ病理与认知结局，强调了在设计靶向GPCR的阿尔茨海默病治疗策略时进行性别分层考量的必要性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.743981v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 β-抑制蛋白2 性别二态性 Akt/GSK3β信号 Aβ病理 自噬