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CD28共刺激促进了炎症性肠病（IBD）中的致病性T细胞反应，但当前以B7为靶向的阻断策略也会限制CTLA-4信号传导。利用一种高灵敏度的NanoBiT分体荧光素酶筛选平台，我们鉴定并优化了CA-23，这是一种小分子拮抗剂，可直接结合人和小鼠CD28，而与CD80、CD86或CTLA-4之间不存在可测得的结合。CA-23抑制了CD28-B7相互作用以及CD28依赖性的T细胞激活，且在人全血和外周血单个核细胞中不表现出激动剂活性。CA-23可在结肠和肠系膜淋巴结中达到有效暴露，并在T细胞转移性结肠炎模型中降低疾病严重程度、组织学损伤以及致病性Th1和Th17反应。在来自溃疡性结肠炎或克罗恩病供体的PBMC中，CA-23抑制炎性细胞因子产生和T细胞激活的程度与Abatacept相当或更强。在人肠上皮细胞-PBMC共培养体系中，CA-23保留了Treg的抑制活性和上皮屏障完整性，而Abatacept则降低了Treg功能。CA-23不改变自体抗原呈递细胞上CD80或CD86的表达，并且在所测试的选择性面板中未显示出显著的脱靶活性。这些发现支持将直接CD28拮抗作为一种机制上有别于B7靶向共刺激阻断的替代策略，用于在IBD临床前模型中抑制致病性T细胞反应。
CD28共刺激的小分子抑制剂可抑制炎症性肠病中的致病性T细胞反应 | bioRxiv
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CD28共刺激的小分子抑制剂可抑制炎症性肠病中的致病性T细胞反应
Sungwoo Cho， Saurabh Upadhyay， Shaoren Yuan， Moustafa Gabr
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.744081
Sungwoo Cho 1 哥伦比亚大学欧文医学中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Saurabh Upadhyay 1 哥伦比亚大学欧文医学中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Shaoren Yuan 2 威尔康奈尔医学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Moustafa Gabr 1 哥伦比亚大学欧文医学中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
通讯作者： mg5065{at}cumc.columbia.edu
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摘要
CD28共刺激促进炎症性肠病（IBD）中的致病性T细胞反应，但当前针对B7的阻断策略也会同时限制CTLA-4信号传导。利用高灵敏度NanoBiT分裂荧光素酶筛选平台，我们鉴定并优化了CA-23，这是一种可直接结合人和小鼠CD28的小分子拮抗剂，且对CD80、CD86或CTLA-4无可测结合。CA-23抑制了CD28-B7相互作用以及依赖CD28的T细胞活化，并且在人全血和外周血单个核细胞中不表现出激动剂活性。CA-23可在结肠和肠系膜淋巴结中达到有效暴露，并在T细胞转移性结肠炎模型中降低疾病严重程度、组织学损伤以及致病性Th1和Th17反应。在来自溃疡性结肠炎或克罗恩病供体的PBMC中，CA-23对炎性细胞因子产生和T细胞活化的抑制程度与Abatacept相当或更强。在人肠上皮细胞-PBMC共培养体系中，CA-23保留了Treg的抑制活性和上皮屏障完整性，而Abatacept则降低了Treg功能。CA-23不改变自体抗原呈递细胞上CD80或CD86的表达，并且在所测试的选择性面板中未显示出显著的脱靶活性。这些发现支持直接拮抗CD28，作为一种在机制上有别于B7定向共刺激阻断的替代策略，用于在IBD临床前模型中抑制致病性T细胞反应。
利益冲突声明
已声明的资助信息
美国国家糖尿病、消化及肾脏疾病研究所 R01DK137299
版权
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发表于 2026年8月15日。
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Sungwoo Cho， Saurabh Upadhyay， Shaoren Yuan， Moustafa Gabr
bioRxiv 2026.08.10.744081； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.744081
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CD28共刺激的小分子抑制剂可抑制炎症性肠病中的致病性T细胞反应
Sungwoo Cho， Saurabh Upadhyay， Shaoren Yuan， Moustafa Gabr
bioRxiv 2026.08.10.744081； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.744081
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.744081v1?rss=1
🏷️ CD28共刺激 炎症性肠病 T细胞活化 小分子拮抗剂 Th17反应 共刺激阻断