一种靶向双特异性TGFBR2拮抗抗体在人体成纤维细胞上表现出细胞选择性和增强的效力

除了在发育和组织稳态中发挥关键作用之外，TGFβ 信号传导还促进癌症进展的关键过程，并且是纤维化的主要驱动因素。尽管阻断 TGFβ 信号传导对于癌症和纤维化疾病（如特发性肺纤维化（IPF））具有巨大的治疗潜力，但临床前和临床研究表明，对该通路进行非特异性干预可能导致严重不良后果；因此，以细胞类型特异性的方式抑制 TGFβ 信号传导，或可在保留潜在治疗效果的同时，避免全身性毒性效应。 寄生性蠕虫 Heligmosomoides polygyrus 已进化出具有细胞类型靶向性的 TGFβ 信号调节因子。借鉴其他靶向信号调节剂的开发经验，并以该蠕虫蛋白为指导，我们尝试开发一种靶向人类成纤维细胞的 TGFBR2 拮抗剂。在此，我们报告了靶向性蠕虫来源 TGFBR2 拮抗剂 TGM6 及含有 TGM6 靶向结构域的融合蛋白的作用机制见解。我们构建了一种双特异性抗体型 TGFBR2 拮抗剂，其以 PDGFRA 作为靶向受体，并在成纤维细胞中表现出细胞选择性和增强的效力。我们的研究结果提示，开发靶向 TGFβ 信号传导拮抗剂作为癌症和组织纤维化治疗药物，是一条可行的路径。

除了在发育和组织稳态中发挥关键作用之外，TGFβ信号传导还促进癌症进展的关键环节，并且是纤维化的主要驱动因素。尽管阻断TGFβ信号传导在癌症和纤维化疾病（如特发性肺纤维化，IPF）的治疗中具有巨大的潜力，但临床前和临床研究表明，对该通路进行非特异性改变可能带来严重的不良后果；因此，以细胞类型特异性的方式抑制TGFβ信号传导，或可在保留潜在治疗效果的同时避免全身性毒性效应。

寄生性蠕虫Heligmosomoides polygyrus在进化过程中形成了细胞类型靶向的TGFβ信号传导调节因子。基于对其他靶向信号调节剂开发的认识，并以该蠕虫蛋白为指导，我们致力于开发一种靶向人类成纤维细胞的TGFBR2拮抗剂。在此，我们报道了靶向性蠕虫TGFBR2拮抗剂TGM6及含有TGM6靶向结构域的融合蛋白的机制性见解。我们构建了一种双特异性抗体TGFBR2拮抗剂，其以PDGFRA作为靶向受体，并在成纤维细胞中表现出细胞选择性和增强的效力。我们的研究结果表明，开发靶向TGFβ信号传导拮抗剂作为癌症和组织纤维化治疗药物具有切实可行的路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744117v1?rss=1

🏷️ TGFβ信号通路 双特异性抗体 TGFBR2拮抗剂 成纤维细胞靶向 PDGFRA 抗纤维化治疗