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宿主蛋白与病毒蛋白接触界面处可发生进化军备竞赛，从而形成动态空间，使遗传变体不断受到选择。然而，对遗传变异的采样必须与维持蛋白功能的需求相平衡。一个引人注目的例子是蛋白激酶R（PKR），它是哺乳动物先天免疫系统的成员。PKR能够检测宿主细胞内的病毒复制，并通过磷酸化翻译起始机器的一个组分eIF2来阻止蛋白质合成。PKR受到多种病毒拮抗因子的靶向，包括痘病毒和虹彩病毒编码的拟底物抑制剂，这些抑制剂模拟eIF2并抑制PKR活性。我们先前发现，人PKR的eIF2结合表面对痘苗病毒拟底物抑制剂K3具有高度可塑性。在此，我们在PKR文库的426个SNP可及变体基础上，进一步考察其对另外四种序列多样性递增的病毒拟底物抑制剂的作用：来自天花病毒、坦纳痘病毒和黏液瘤病毒的K3直系同源物，以及由Rana catesbeiana virus Z独立起源的eIF2模拟物vIF2。我们发现，赋予抗性的变体在所有测试的抑制剂中都很容易获得，并且常常在系统发育上差异较大的痘病毒K3直系同源物与独立起源的虹彩病毒抑制剂之间共享，这表明PKR逃逸变体可利用拟底物抑制剂共有的特征。对多种抑制剂均有益的变体聚集于PKR激酶结构域的α螺旋D和G中，其中许多对应于跨脊椎动物受正选择作用的位点。抑制剂特异性的效应在很大程度上可由PKR与各抑制剂之间接触残基的差异解释。值得注意的是，没有任何PKR变体对黏液瘤K3变得新近易感，而该抑制剂在自然情况下并不抑制人PKR。总体而言，我们发现PKR的eIF2结合表面对遗传多样的病毒拟底物抑制剂具有广泛的可导航性，这增强了其在进化上对抗病毒抑制的能力，而不一定带来新的脆弱性。
PKR 的系统性筛选揭示了可广泛逃逸不同病毒伪底物抑制剂的遗传变体 | bioRxiv
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PKR 的系统性筛选揭示了可广泛逃逸不同病毒伪底物抑制剂的遗传变体
Michael J Chambers， Tristan R Grieve， Sophia B Scobell， Meru J Sadhu
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.11.744216
Michael J Chambers 1 匹兹堡大学；
Tristan R Grieve 2 美国国家人类基因组研究所；
Sophia B Scobell 3 宾夕法尼亚大学
Meru J Sadhu 2 美国国家人类基因组研究所；
通讯作者： meru.sadhu{at}nih.gov
摘要
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摘要
宿主蛋白与病毒蛋白之间的接触界面上可能出现进化军备竞赛，从而形成一种动态空间，在其中遗传变体不断被探索。然而，对遗传变异的取样必须与维持蛋白质功能的需求相平衡。蛋白激酶 R（PKR）是一个突出的例子，它是哺乳动物先天免疫系统的成员。PKR 能够检测宿主细胞内的病毒复制，并通过磷酸化翻译起始机制的组成成分 eIF2α 来终止蛋白质合成。PKR 会受到许多病毒拮抗因子的靶向作用，其中包括由痘病毒和蛙病毒编码的伪底物抑制剂；这些抑制剂模拟 eIF2α 并抑制 PKR 活性。我们此前发现，人 PKR 的 eIF2α 结合表面对牛痘病毒伪底物抑制剂 K3 具有高度可塑性。在此，我们将该研究扩展到另外四种序列多样性逐步增加的病毒伪底物抑制剂，利用我们包含 426 个可由 SNP 获得变体的 PKR 文库进行分析：天花病毒、塔纳痘病毒和黏液瘤病毒的 K3 直系同源蛋白，以及来源独立演化而来的牛蛙病毒 Z 的 eIF2α 模拟物 vIF2α。我们发现，对于所有测试的抑制剂，赋予抗性的变体都很容易获得，而且这些变体常常在系统发育上差异较大的痘病毒 K3 直系同源蛋白以及独立来源的蛙病毒抑制剂之间共享，这表明 PKR 逃逸变体能够利用伪底物抑制剂所共有的特征。对多种抑制剂均有利的变体聚集于 PKR 激酶结构域的 α 螺旋 D 和 G 中，其中许多对应于脊椎动物中处于正选择之下的位点。抑制剂特异性效应在很大程度上可由 PKR 与各抑制剂之间接触残基的差异来解释。值得注意的是，没有任何 PKR 变体对黏液瘤病毒 K3 产生新的易感性，而该抑制剂在自然情况下并不抑制人 PKR。总体而言，我们发现 PKR 的 eIF2α 结合表面对遗传上多样化的病毒伪底物抑制剂具有广泛的可通达性，这增强了其在进化上对抗病毒抑制的能力，而不一定会因此带来新的脆弱性。
利益冲突声明
脚注
https://github.com/greenkidneybean/dms_human-pkr_k3-orthologs
已声明的资助信息
美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 ，1ZIAHG200401
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文为美国政府作品。根据美国法典第 17 编第 105 条，其不受版权保护，并同时依据 CC0 许可提供使用。
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发布于 2026 年 8 月 16 日。
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Michael J Chambers， Tristan R Grieve， Sophia B Scobell， Meru J Sadhu
bioRxiv 2026.08.11.744216； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.11.744216
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PKR 的系统性筛选揭示了可广泛逃逸不同病毒伪底物抑制剂的遗传变体
Michael J Chambers， Tristan R Grieve， Sophia B Scobell， Meru J Sadhu
bioRxiv 2026.08.11.744216； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.11.744216
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744216v1?rss=1
🏷️ PKR 病毒拟底物抑制剂 宿主-病毒互作 遗传变异 正选择