蛋白质设计以广泛重编程工程化T细胞功能

工程化T细胞疗法在实体瘤中的疗效仍然受限于T细胞功能障碍，而这种功能障碍由复杂过程驱动，无法通过对单个基因进行敲除或过表达而轻易操控。蛋白质设计能够创造新的生物学功能，从而重塑这些具有重要影响的细胞命运决定过程。在此，我们引入了OUTLAST调节器，这是一类经设计的蛋白质，可重编程关键T细胞信号通路以增强功能持久性。这些蛋白质能够调控多类蛋白，包括促衰竭转录因子NR4A家族、E3连接酶Cbl-b和c-Cbl，以及SOCS家族蛋白。我们的设计在严格的实体瘤临床前模型中，显著提升了CAR-T和TCR-T在体外和体内的表现。OUTLAST调节器被构建为紧凑的遗传模块，兼容标准病毒载体和细胞治疗生产工艺，从而为在增强型细胞与基因疗法中编程新功能提供了一个强有力的平台。

工程化T细胞疗法在实体瘤中的疗效仍然受限于T细胞功能障碍，而这种功能障碍由复杂过程驱动，无法通过单个基因的敲除或过表达而轻易操控。蛋白质设计能够创造新的生物学功能，从而重构这些关键的细胞命运决策。在此，我们提出了OUTLAST调节器，这是一类经设计的蛋白质，可重编程关键的T细胞信号通路以增强功能持久性。这些蛋白质能够调控多类蛋白，包括促衰竭转录因子NR4A家族、E3连接酶Cbl-b和c-Cbl，以及SOCS家族蛋白。我们的设计在严格的实体瘤临床前模型中，显著提升了CAR-T和TCR-T在体外和体内的表现。OUTLAST调节器被构建为紧凑的遗传模块，兼容标准病毒载体和细胞治疗生产流程，从而构建出一个强有力的平台，用于将新功能编程导入增强型细胞和基因疗法中。

Outpace Bio和华盛顿大学已就与本研究相关的内容提交了专利申请。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.742806v1?rss=1

🏷️ 蛋白质设计 工程化T细胞 CAR-T治疗 T细胞衰竭 实体瘤免疫治疗 信号通路重编程