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淋巴功能障碍会导致严重且往往难以治疗的人类疾病，然而，建立功能性淋巴管系统的细胞机制仍知之甚少。在肠道中，乳糜管是特化的淋巴管，负责吸收膳食脂质，并依赖周围绒毛平滑肌推动淋巴流动，从而形成平滑肌-乳糜管复合体（muscular-lacteal complex, MLC）。不同的间充质细胞群体如何协调这一功能性淋巴单元的组装，目前仍不清楚。通过整合发育过程中的单细胞图谱分析、遗传谱系追踪、条件性小鼠遗传学以及脂质吸收功能检测，我们鉴定出 Notch3 是 MLC 发育的核心组织者，能够协调不同间充质谱系之间的通讯。尽管 Notch3 可促进 PDGFR 谱系内的平滑肌分化，但 PDGFRβ 谱系细胞并不直接构成绒毛平滑肌。相反，它们作为依赖 Notch3 的信号枢纽发挥作用，通过旁分泌性 TGFβ 信号指导邻近 PDGFR 平滑肌祖细胞的扩增与分化。在 PDGFRβ 细胞中缺失 Notch3 会破坏 MLC 发育，损害肠道脂质吸收，并导致出生后生长障碍和致死。恢复 TGFβ 信号能够挽救由 Notch3 缺失引起的结构、功能及生存缺陷，表明 TGFβ 是 Notch3 通路的关键下游效应因子。此外，在 PDGFRβ 谱系中选择性抑制经典 Notch 信号传导并不能重现 Notch3 缺失的表型，这揭示了 Notch3 在肠道间充质发育中通过一种非经典机制发挥作用。综上，这些发现确立了 PDGFRβ 细胞作为关键间充质信号组织者的地位，并提出了一个新的范式：谱系特异性的非经典 Notch3 信号通过协调绒毛基质中的细胞通讯，构建功能性肠道淋巴生态位。
淋巴功能障碍会导致严重且常常难以治疗的人类疾病，然而，建立功能性淋巴管系统的细胞机制仍然知之甚少。在肠道中，乳糜管是特化的淋巴管，负责吸收膳食脂质，并依赖周围绒毛平滑肌推动淋巴流动，从而形成肌性乳糜管复合体（muscular-lacteal complex，MLC）。不同间充质细胞群如何协调这一功能性淋巴单元的组装仍不清楚。通过整合发育过程中的单细胞图谱分析、遗传谱系追踪、条件性小鼠遗传学以及脂质吸收功能检测，我们鉴定出Notch3是MLC发育的核心组织者，负责协调不同间充质谱系之间的通讯。Notch3虽然促进PDGFRα⁺谱系内的平滑肌分化，但PDGFRβ⁺谱系细胞并不直接贡献于绒毛平滑肌。相反，它们作为依赖Notch3的信号枢纽，通过旁分泌TGFβ信号指导邻近PDGFRα⁺平滑肌祖细胞的扩增与分化。PDGFRβ⁺细胞中Notch3的缺失会破坏MLC发育，损害肠道脂质吸收，并导致出生后生长失败和死亡。恢复TGFβ信号可挽救由Notch3缺失引起的结构、功能及生存缺陷，从而确定TGFβ是Notch3通路的关键下游效应因子。此外，在PDGFRβ谱系中选择性抑制经典Notch信号并不能复制Notch3缺失的表型，这揭示了Notch3在肠道间充质发育中发挥作用的一种非经典机制。综上，这些发现确立了PDGFRβ⁺细胞作为关键间充质信号组织者的地位，并提出了一种新的范式：谱系特异性的、非经典Notch3信号通过协调绒毛基质通讯来构建功能性肠道淋巴微环境。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.742813v1?rss=1
🏷️ NOTCH3信号 肠道淋巴管 乳糜管发育 间充质细胞通讯 TGFβ旁分泌 单细胞图谱