酪氨酸磷酸化与二聚化协同激活NAMPT以促进癌症中的NAD⁺合成

烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是NAD补救合成通路中的限速酶，在癌症中常常上调表达，然而调控其催化活性的机制仍未明确。我们鉴定出NAMPT是多种原癌性酪氨酸激酶的直接底物，包括ALK、胰岛素受体、IGF1R和PDGFRA。磷酸化蛋白质组学鉴定NAMPT的Y188为主要磷酸化位点，其中包括致癌性融合激酶NPM1::ALK所介导的磷酸化。NAMPT在细胞质、细胞核和线粒体中与NPM1::ALK相互作用，而Y188磷酸化增强了其催化活性、NMN/NAD生物合成及下游代谢。相反，Y188F突变体降低了酶活性、细胞增殖和克隆形成能力，而破坏二聚化同样削弱了磷酸化及其功能。相互作用组分析显示，磷酸化与二聚化协同重塑NAMPT相关网络，使磷酸化二聚体富集代谢/氧化还原调节因子，而单体NAMPT则富集于核糖体生物发生相关因子。NAMPT抑制可抑制ALK抑制剂敏感和耐药淋巴瘤细胞的生长，并增强ALK抑制的疗效，揭示了激酶依赖性NAMPT激活是癌基因驱动型癌症中的一种代谢脆弱性。

烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是 NAD 补救合成通路中的限速酶，在癌症中常发生上调，然而调控其催化活性的机制仍未明确。我们鉴定出 NAMPT 是多种原癌性酪氨酸激酶的直接底物，包括 ALK、胰岛素受体、IGF1R 和 PDGFRA。磷酸化蛋白质组学分析鉴定 NAMPT 的 Y188 为主要磷酸化位点，其中包括致癌性融合激酶 NPM1::ALK 所介导的磷酸化。

NAMPT 在细胞质、细胞核和线粒体中与 NPM1::ALK 相互作用，而 Y188 位点的磷酸化增强了其催化活性、NMN/NAD 生物合成及下游代谢。相反，Y188F 突变体降低了酶活性、细胞增殖和克隆形成能力，而破坏二聚化同样削弱了磷酸化及其功能。

互作组分析显示，磷酸化与二聚化协同重塑了 NAMPT 相关网络，使磷酸化二聚体富集代谢/氧化还原调控因子，而单体 NAMPT 则富集于核糖体生物发生相关因子。NAMPT 抑制可抑制对 ALK 抑制剂敏感和耐药的淋巴瘤细胞的生长，并增强 ALK 抑制的疗效，揭示了激酶依赖性的 NAMPT 激活是致癌基因驱动型癌症中的一种代谢脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744642v1?rss=1

🏷️ NAMPT 酪氨酸磷酸化 NAD+补救合成 二聚化调控 ALK融合激酶 癌症代谢