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Hutchinson-Gilford早老综合征（HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，其特征为加速衰老的表型，患者预期寿命不足二十年。HGPS通常由LMNA基因中的点突变引起；LMNA基因编码lamin A，它是核纤层的重要组成成分。HGPS突变会激活一个隐匿剪接位点，并导致产生一种截短的、经法呢基化修饰的lamin A形式，称为“progerin”。健康个体中也会少量产生progerin，并且其已被认为与正常衰老有关。HGPS与基因组DNA双链断裂（DSBs）的积累以及DSB修复的改变相关。 哺乳动物细胞中的DSB修复通常通过两种途径之一进行：同源重组（HR），即一种准确的、依赖模板的修复方式；或DNA末端连接（EJ），即一种非模板依赖的DNA末端重新连接方式。EJ具有较高的错误倾向，尽管其中一部分EJ事件可以在连接序列不发生任何改变的情况下精确完成。此前，我们曾报道，progerin的过表达会使EJ相对于HR增加，并降低EJ的精确性。 在本研究中，我们设计了一种新型模型实验系统，采用胸苷激酶（tk）缺陷型小鼠成纤维细胞的衍生细胞株，并结合功能缺失检测，以进一步探索progerin对EJ的影响。我们建立了含有整合的功能性疱疹病毒tk基因拷贝的细胞系，该基因中嵌入了核酸内切酶I-SceI的识别位点。我们通过表达I-SceI在tk基因内部诱导DSB，随后筛选丧失tk基因功能的细胞，并在核苷酸水平上分析EJ。将表达progerin的细胞中回收的EJ产物与不表达progerin的细胞中回收的EJ产物进行比较后发现，progerin的表达会导致与DSB修复相关的更大片段DNA缺失，并且可从单个细胞中回收到多个修复产物，这提示progerin会阻碍DNA末端的重新连接。
awaldman{at}biol.sc.edu
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摘要 Hutchinson-Gilford 早老综合征（HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，其特征为加速衰老，并且预期寿命不足二十年。HGPS 通常由 LMNA 基因中的点突变所致；该基因编码 lamin A，而 lamin A 是核纤层的重要组成成分。HGPS 突变激活了一个隐蔽剪接位点，并导致产生一种截短且经法呢基化的 lamin A 形式，称为“progerin”。健康个体中也会少量产生 progerin，并且其已被认为与正常衰老有关。HGPS 与基因组 DNA 双链断裂（DSBs）的累积及 DSB 修复的改变相关。哺乳动物细胞中的 DSB 修复通常通过两种方式进行：同源重组（HR），即一种精确的、以模板为依托的修复形式；或 DNA 末端连接（EJ），即一种不依赖模板的 DNA 末端重新连接方式。EJ 易出错，尽管其中一部分 EJ 事件可在连接序列不发生任何改变的情况下精确进行。此前我们曾报道，progerin 的过表达会使 EJ 相对于 HR 增加，并降低 EJ 的精确性。在当前研究中，我们设计了一种新型模型实验系统，利用胸苷激酶（tk）缺陷型小鼠成纤维细胞的衍生细胞系，并结合功能缺失检测，以进一步探究 progerin 对 EJ 的影响。我们建立了含有整合型功能性疱疹病毒 tk 基因拷贝的细胞系，该基因中嵌入了内切酶 I-SceI 的识别位点。我们通过表达 I-SceI 在 tk 基因内诱导 DSB，并随后筛选失去 tk 基因功能的细胞，在核苷酸水平上检测了 EJ。将表达 progerin 的细胞中回收的 EJ 产物与不表达 progerin 的细胞中回收的 EJ 产物进行比较后发现，progerin 的表达会导致与 DSB 修复相关的更大范围 DNA 缺失，并且可从单个细胞中回收到多种修复产物，这提示 progerin 会阻碍 DNA 末端的重新连接。
利益冲突声明 已声明的资助信息 美国国立卫生研究院 R03AG064525
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发布于 2026 年 8 月 15 日。 下载 PDF 电子邮件
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Aubrey A. Bondurant， Emma K. Grove， Nina M. Van， Alannah J. DiCintio， Alan S. Waldman
bioRxiv 2026.08.13.744695； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.13.744695
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表达 progerin 的细胞中染色体断裂的愈合受到阻碍
Aubrey A. Bondurant， Emma K. Grove， Nina M. Van， Alannah J. DiCintio， Alan S. Waldman
bioRxiv 2026.08.13.744695； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.13.744695
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744695v1?rss=1
🏷️ 早老蛋白 DNA双链断裂修复 DNA末端连接 同源重组 LMNA突变 基因组不稳定性