宿主体内IRES异质性通过上位性和群体水平效应塑造丙型肝炎病毒翻译

丙型肝炎病毒（HCV）在每位患者体内以一群彼此密切相关但具有多样性的基因组形式循环存在，然而，RNA的功能特性通常仅依据单一共识序列或优势基因组推断。非编码的宿主体内变异，尤其是内部核糖体进入位点（IRES）内变异，对翻译效率的贡献仍缺乏明确界定。本文中，我们研究了天然存在的HCV IRES变异如何影响病毒RNA翻译。我们采用分子克隆、双顺反子报告系统、全长复制缺陷型病毒RNA以及重建的宿主体内群体，对慢性感染患者的完整IRES序列进行了分析。结果发现，天然IRES突变表现出依赖背景的效应，而突变组合产生的翻译表型无法由相应单个突变预测，这与基因内上位性一致。此外，若干变体在双顺反子报告系统和全长病毒RNA中表现不同，表明基因组背景与细胞背景共同塑造IRES功能。重建的1a型基因群体基本再现了其优势单倍型的活性。相比之下，重建的3a型基因群体的翻译效率显著高于其相应的优势序列，表明低频变体可在群体水平上共同调节翻译。上述发现表明，HCV的翻译表型并不总能仅由优势序列推断，并指出上位性、基因组背景以及宿主体内群体组成是相互作用的病毒RNA翻译决定因素。

丙型肝炎病毒（HCV）在每位患者体内以一组彼此密切相关但高度多样的基因组群体形式循环存在，然而，RNA 的功能特性通常仅依据单一共识序列或优势基因组推断。非编码的宿主内变异，尤其是内部核糖体进入位点（IRES）内变异，对翻译效率的贡献仍未得到清晰界定。本文研究了自然发生的 HCV IRES 变异如何影响病毒 RNA 翻译。我们采用分子克隆、双顺反子报告系统、全长复制缺陷型病毒 RNA 以及重建的宿主内群体，对慢性感染患者的完整 IRES 序列进行了分析。结果发现，自然 IRES 突变表现出情境依赖性效应，且突变组合产生的翻译表型无法由相应单个突变推断，符合基因内上位性（epistasis）的特征。此外，若干变体在双顺反子报告系统与全长病毒 RNA 中表现不同，表明基因组背景与细胞背景共同塑造 IRES 功能。重建的 1a 基因型群体总体上再现了其优势单倍型的活性。相比之下，重建的 3a 基因型群体的翻译效率显著高于其对应的优势序列，说明低频变体可在群体水平共同调控翻译。上述发现表明，HCV 的翻译表型并不总能仅由优势序列推断，并揭示了上位性、基因组背景及宿主内群体组成作为相互作用的决定因素，共同调控病毒 RNA 翻译。

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🏷️ 丙型肝炎病毒 IRES异质性 病毒翻译 上位性 宿主体内群体 基因组背景