一种理性设计的神经氨酸酶免疫原诱导针对病毒保守位点的体液免疫应答

开发通用流感疫苗的努力主要集中于病毒表面暴露的血凝素（HA），但神经氨酸酶（NA）也是诱导交叉反应性保护应答的另一重要靶标。在本研究中，我们采用高糖基化作为一种免疫原设计策略，以重塑针对NA的体液免疫，使其偏向保守抗原区域。通过迭代设计，我们获得了一种高糖基化NA免疫原，该免疫原保留了酶活性，并保持了与识别保守催化位点的构象特异性抗体的反应性。 在小鼠中，高糖基化免疫原诱导的血清抗体应答强度与野生型NA免疫原诱导的应答幅度相当。然而，由高糖基化免疫原诱导的血清抗体具有更广的反应谱，能够识别来源于H2N2和H3N2病毒、跨越近65年抗原漂移的N2型NA，以及一种异亚型的N9型NA。对单个B细胞的分析鉴定出一种单克隆抗体，该抗体与高糖基化免疫原诱导的血清抗体应答中的一个组分发生竞争；结构表征显示，该抗体识别NA四聚体界面上一个此前尚未定义的保守表位。该界面导向抗体的被动转移可对小鼠抵御致死性异源流感攻击提供部分保护。 总体而言，这些数据表明，聚糖屏蔽能够重塑并富集针对NA上保守抗原区域的体液免疫应答。本文所描述的免疫原及高糖基化设计策略为开发下一代基于NA的流感疫苗提供了范本。

开发通用流感疫苗的努力主要集中于病毒表面暴露的血凝素（HA），但神经氨酸酶（NA）也是诱导交叉反应性保护应答的另一重要靶标。在本研究中，我们采用超糖基化作为免疫原设计策略，以重塑针对NA的体液免疫，使其偏向保守抗原区域。通过迭代设计，我们构建出一种超糖基化NA免疫原，该免疫原保留了酶活性，并保持了与识别保守催化位点的构象特异性抗体的反应性。在小鼠中，超糖基化免疫原诱导的血清抗体应答强度与野生型NA免疫原所诱导的应答相当。然而，超糖基化免疫原诱导的血清抗体具有更广的反应谱，能够识别来自H2N2和H3N2病毒、跨越近65年抗原漂移的N2型NA，以及异亚型的N9型NA。单B细胞分析鉴定出一种单克隆抗体，该抗体可与超糖基化免疫原诱导的血清抗体应答中的一个组分发生竞争；结构表征显示，该抗体识别NA四聚体界面上一个此前未被定义的保守表位。该界面导向抗体的被动转移可在一定程度上保护小鼠免受致死性异源流感病毒攻击。总体而言，这些数据表明，糖链屏蔽能够重塑并富集针对NA上保守抗原区域的体液免疫应答。本文所述的免疫原及超糖基化设计策略为开发下一代基于NA的流感疫苗提供了范式。

DL报告称其担任Metaphore Bio（Flagship旗下公司）的科学顾问委员会成员，并与Tendel Therapies和Bio Med X存在咨询合作关系。DL实验室还曾就无关研究接受Leyden Labs的资助。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743685v1?rss=1

🏷️ 流感疫苗 神经氨酸酶 免疫原设计 保守表位 体液免疫 糖基化屏蔽