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HP1蛋白是一类在进化上高度保守的染色质相关因子，已知在基因组稳定性和核组织中发挥关键作用。在哺乳动物中，已鉴定出三种HP1亚型，即HP1、HP1β和HP1γ，但它们各自的功能仍未得到完全阐明。在本研究中，我们在不同细胞系中使HP1或HP1β失活，并在有或无阿菲迪可林诱导的复制压力条件下，对中期染色体铺片中的染色体断裂进行了定量分析。在这些条件下，HP1的缺失而非HP1β的缺失，导致染色体臂以及着丝粒周围异染色质区域中的染色体断裂显著增加。 在机制方面，HP1缺失与复制叉速度降低相关，这提示HP1缺乏会诱导复制压力，从而使特定基因组位点对复制扰动更加敏感。与此一致的是，HP1缺失伴随着γH2AX和53BP1焦点适度但持续增加，有丝分裂期间DNA合成发生频率升高，以及FANCD2募集增强；这些现象均被认为是常见脆性位点（CFS）表达的标志。此外，采用不能结合H3K9me3的染色结构域突变型HP1（V22M）进行的回复实验表明，HP1对这些特定焦点的保护功能并不依赖于其与该组蛋白标记的相互作用。 综上，这些数据表明，HP1独立于其对H3K9me3的结合，能够稳定某些表现为HP1依赖性脆性位点的特定基因组区域；这种作用至少部分是通过调控复制叉推进、限制有丝分裂期DNA合成，并可能通过与FANCD2竞争这些区域的染色质进入而实现的。
HP1蛋白是一类在进化上高度保守的染色质相关因子，已知在基因组稳定性和核组织中发挥关键作用。在哺乳动物中，已鉴定出三种HP1同工型，即HP1α、HP1β和HP1γ，但它们各自的功能仍未得到充分阐明。在本研究中，我们在不同细胞系中使HP1α或HP1β失活，并在有或无阿菲迪可林诱导的复制压力条件下，对中期染色体铺片中的染色体断裂进行了定量分析。在这些条件下，HP1α而非HP1β的缺失导致染色体臂以及着丝粒周围异染色质内的染色体断裂显著增加。从机制上看，HP1α的缺失与复制叉速度降低相关，这提示HP1α缺陷会诱发复制压力，使特定基因组位点对复制扰动更加敏感。与此一致，HP1α缺失还与γH2AX和53BP1焦点适度但持续增加、有丝分裂期间DNA合成发生频率升高，以及FANCD2募集增强相关，而这些都被认为是常见脆性位点（CFS）表达的标志。此外，采用一种无法结合H3K9me3的染色结构域突变型HP1α（V22M）进行的挽救实验表明，HP1α对这些特定焦点的保护功能并不依赖于其与该组蛋白标记的相互作用。总之，这些数据表明，HP1α独立于其对H3K9me3的结合，能够稳定特定基因组区域；这些区域表现为依赖HP1α的脆性位点，而这种稳定作用至少部分是通过调控复制叉推进、限制有丝分裂期DNA合成来实现的，其机制可能涉及HP1α在这些区域与FANCD2竞争染色质结合位点。
作者声明，Nhan Thanh Nguyen目前为Incyte Biosciences International Sarl的雇员及股东。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.14.744815v1?rss=1
🏷️ HP1α 常见脆性位点 复制压力 染色体稳定性 异染色质