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三阴性乳腺癌（TNBC）因其异质性以及缺乏靶向治疗选择而构成重大临床挑战，目前化疗与免疫治疗联合方案是其主要治疗策略。针对TNBC异质性的研究工作主要集中于根据肿瘤mRNA差异表达对肿瘤内在亚型进行分类；这一策略在激素受体阳性乳腺癌中已被证明行之有效，但在TNBC中尚未产生具有临床实用价值的生存或治疗反应预测指标。我们假设，TNBC的内在特征及其周围免疫微环境均会影响治疗结局，并且免疫细胞浸润会影响TNBC亚型分类及反应差异。为检验这一假设，我们在相同的TNBC数据集中比较了基于癌症亚型（TNBC-type）的基因特征与免疫细胞去卷积方法（CIBERSORT）的预测与预后能力。我们发现，免疫细胞丰度的表现优于TNBC亚型特征，而多细胞免疫细胞聚集体的表现则为所有方法中最佳。更具体而言，与三级淋巴结构和肿瘤相关巨噬细胞/单核细胞相关的聚合免疫细胞显示出具有统计学显著性的预测价值。 这些发现随后在一个独立队列中得到证实，该队列包含67例接受新辅助化疗的TNBC患者。此外，单细胞RNA测序分析显示，癌症亚型的预测能力可部分由免疫和基质特征加以解释。对单细胞分辨率空间转录组数据的考察证实，在TNBC活检样本中存在TLS样、TAM样以及癌症-基质生态位，并且这些生态位与治疗反应相关。总体而言，我们的结果强调，能够捕捉肿瘤微环境（TME）空间组织结构的免疫细胞聚集体，在预测TNBC结局方面优于细胞类型特异性基因特征。我们提出的新方法为解释bulk RNA-seq数据中的空间关系提供了稳健框架，也为将既往数据与当前空间分析技术的进展相衔接提供了路径。这项工作为未来研究利用TNBC的多细胞复杂性奠定了基础，从而提高诊断精度，并推动开发通过策略性调控肿瘤微环境以改善抗癌反应的治疗方法。
三阴性乳腺癌（TNBC）由于其异质性以及缺乏靶向治疗选择，构成了重大的临床挑战；目前，化疗与免疫治疗联合方案是主要的治疗策略。为应对TNBC的异质性，相关研究主要聚焦于基于肿瘤mRNA差异表达对肿瘤内在亚型进行分类；该策略在激素受体阳性乳腺癌中已被证明有效，但在TNBC中尚未产生具有临床实用价值的生存或治疗反应预测指标。我们假设，TNBC的内在特征及其周围免疫微环境都会影响治疗结局，并且免疫细胞浸润会影响TNBC亚型分类及反应差异性。
为探究这一假设，我们在相同的TNBC数据集中比较了基于癌症亚型（TNBC-type）的基因特征与免疫细胞去卷积方法（CIBERSORT）的预测和预后能力。我们发现，免疫细胞丰度的表现优于TNBC亚型特征，而多细胞免疫细胞聚集体的表现则是所有方法中最优的。更具体而言，与三级淋巴结构和肿瘤相关巨噬细胞/单核细胞相关的聚集性免疫细胞显示出具有统计学显著性的预测价值。这些发现随后在一个独立队列中得到验证，该队列包含67例接受新辅助化疗的TNBC患者。此外，单细胞RNA测序分析显示，癌症亚型的预测能力可部分由免疫和基质特征加以解释。对单细胞分辨率空间转录组数据的检验证实，在TNBC活检样本中存在TLS样、TAM样以及癌症-基质生态位，这些生态位与治疗反应相关。
总体而言，我们的结果强调，能够捕捉肿瘤微环境（TME）空间组织特征的免疫细胞聚集体，在预测TNBC结局方面优于细胞类型特异性基因特征。我们提出的新方法为解释bulk RNA-seq数据中的空间关系提供了稳健框架，并为整合既往数据与当前空间谱系分析技术的发展提供了路径。这项工作为未来研究利用TNBC的多细胞复杂性铺平了道路，从而提高诊断精度，并促进开发能够策略性调控肿瘤微环境、以增强抗癌反应的治疗方法。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744259v1?rss=1
🏷️ 三阴性乳腺癌 肿瘤微环境 免疫细胞浸润 空间转录组 单细胞RNA测序 治疗反应预测