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背景与目的：苏木精-伊红（H&E）染色仍是包括肝细胞癌在内的实体肿瘤诊断金标准，并且正日益与基因组谱分析相结合以服务于精准医学。直接从H&E图像推断基因组改变有望简化检测流程，但人类训练数据中的异质性和偏倚限制了基因型-表型关联的解释。本文旨在将组织学病理与基因组病理联系起来，为突变预测模型提供生物学可解释性，并评估胚系变异对模型性能的影响。方法：我们分析了597例小鼠肝肿瘤，具备匹配的全基因组测序和组织病理学数据（163,835个图像瓦片；2,290万个细胞核）。我们受控的体内设计考虑了胚系变异、生物学性别和致癌诱变剂（N-二乙基亚硝胺），消除了人类队列中存在的混杂因素。我们训练并评估了深度学习和监督式机器学习模型，以从H&E中预测胚系变异和癌症驱动改变。结果：建模能够在位点特异性和全基因组尺度上，准确预测组织学中的胚系和体细胞改变。定量图像分析揭示了Egfr驱动突变与肝脂肪变性之间意想不到的关联，将基因型与一种可解释的形态学表型联系起来。尽管当模型应用于来自未被表示的遗传背景的肿瘤时，性能下降，但这一局限具有生物学信息性，揭示了与品系相关的肿瘤演化差异，尤其是全基因组加倍的普遍性。结论：机器学习对组织学病理和基因组病理的整合，能够从H&E中准确且可解释地推断遗传改变，潜在地减少对昂贵辅助分子检测的依赖。我们的预测得到了人类可解释的生物学特征支持，回应了人们对“黑箱”技术的担忧。然而，在将此类方法应用于具有遗传背景的样本时，即使该背景与训练数据的遗传距离很近，但若已超出训练数据的遗传视野，仍需保持谨慎。
背景与目的：苏木精-伊红（H&E）染色仍然是包括肝细胞癌在内的实体瘤诊断金标准，并且越来越多地与基因组谱分析相结合以支持精准医学。直接从 H&E 图像推断基因组改变有望简化检测流程，但人类训练数据中的异质性和偏倚限制了对基因型—表型关联的解释。本研究旨在将组织学病理与基因组病理相联系，为突变预测模型提供生物学可解释性，并评估种系变异对模型性能的影响。方法：我们分析了 597 例小鼠肝脏肿瘤，具有匹配的全基因组测序和组织病理学数据（163,835 个图像切块；2,290 万个细胞核）。我们采用受控的体内实验设计，考虑了种系变异、生物学性别以及致癌诱变剂（N-二乙基亚硝胺），从而消除了人类队列中存在的混杂因素。我们训练并评估了深度学习和监督式机器学习模型，以从 H&E 图像预测种系变异和癌症驱动基因改变。结果：模型能够准确地从组织学中预测种系和体细胞改变，且在特定位点和全基因组尺度上均表现良好。定量图像分析揭示了 Egfr 驱动突变与肝脂肪变性之间意外的关联，将基因型与一种可解释的形态学表型联系起来。尽管当模型应用于来自未被代表的遗传背景的肿瘤时，其性能下降，但这一局限具有生物学信息价值，揭示了菌株依赖性的肿瘤演化差异，尤其是全基因组加倍的发生率。结论：将组织学病理与基因组病理进行机器学习整合，能够从 H&E 中准确、可解释地推断遗传改变，从而有望减少对昂贵辅助分子检测的依赖。我们的预测结果由人类可理解的生物学特征所支持，回应了关于“黑箱”技术的担忧。然而，当将此类方法应用于具有遗传背景的样本时，即便二者关系接近，只要其遗传背景已超出训练数据的“遗传视野”，仍需保持谨慎。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742582v1?rss=1
🏷️ 可解释机器学习 组织学病理 基因组病理 胚系变异 体细胞突变 肝肿瘤