Z-AAT损害细胞器稳态并降低α1-抗胰蛋白酶缺乏模型对脂质的适应性反应

由 Z 变体引起的 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）会导致错误折叠的 AAT 多聚体在肝内蓄积并引发肝病。尽管蛋白毒性应激已得到充分证实，但其对脂质代谢、线粒体功能及细胞器稳态的影响仍未被完全阐明。本研究在 Z-HepG2 细胞和来源于患者的三维 ZZ 肝类器官中，围绕蛋白聚集、脂质储存、线粒体结构与功能、过氧化物酶体动力学以及全面的转录组学和蛋白质组学分析，考察了 Z-AAT 蓄积的影响。 Z-AAT 的表达导致细胞内多聚体蓄积和分泌减少，同时伴随脂质蓄积、线粒体结构异常、线粒体数量增加但呼吸能力受损。代谢谱分析显示，氧化磷酸化降低，并部分依赖葡萄糖代谢。过氧化物酶体质量增加，提示脂质处理发生改变。多组学分析表明，与蛋白质合成、脂质代谢和线粒体功能相关的转录和蛋白质组重编程广泛存在。蛋白质组学分析进一步证实，蛋白毒性应激诱导了线粒体功能障碍、脂质处理受损，以及应激反应、炎症和囊泡运输通路的激活。重要的是，脂质补充可在对照细胞中诱导适应性的线粒体转录反应，而 Z-HepG2 细胞对脂质刺激的反应则减弱。总之，Z-AAT 蓄积会扰乱肝脏脂质加工，并损害线粒体和过氧化物酶体稳态，导致代谢灵活性下降，这很可能促成 AATD 相关性肝病的发生。

由 Z 变异引起的 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）可导致错误折叠的 AAT 聚合物在肝脏中蓄积并引发肝病。尽管蛋白毒性应激已得到充分证实，但其对脂质代谢、线粒体功能及细胞器稳态的影响仍未被完全阐明。本研究在 Z-HepG2 细胞和患者来源的三维 ZZ 肝类器官中，围绕蛋白聚集、脂质储存、线粒体结构与功能、过氧化物酶体动态变化以及综合转录组学和蛋白质组学分析，探讨了 Z-AAT 蓄积的效应。Z-AAT 表达导致细胞内聚合物蓄积和分泌减少，同时伴随脂质蓄积、线粒体结构异常、线粒体数量增加但呼吸能力受损。代谢谱分析显示，氧化磷酸化降低，并部分依赖葡萄糖代谢。过氧化物酶体表现出质量增加，这与脂质处理异常一致。多组学分析表明，与蛋白质合成、脂质代谢和线粒体功能相关的转录和蛋白质组重编程广泛存在。蛋白质组学分析证实，蛋白毒性应激可诱导线粒体功能障碍、脂质处理受损，并激活应激反应、炎症及囊泡运输通路。值得注意的是，脂质补充在对照细胞中诱导了适应性的线粒体转录反应，而 Z-HepG2 细胞对脂质刺激表现出减弱的反应。总之，Z-AAT 蓄积扰乱了肝脏脂质加工，并损害了线粒体和过氧化物酶体稳态，导致代谢灵活性下降，这很可能促成了与 AATD 相关的肝病。

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🏷️ α1-抗胰蛋白酶缺乏症 蛋白质错误折叠 脂质代谢异常 线粒体功能障碍 过氧化物酶体稳态 肝类器官