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溃疡性结肠炎（UC）的特征是慢性结肠炎症，并且在疾病严重程度和治疗结局方面存在显著异质性。在此，我们界定了一种与UC黏膜炎症及不良治疗结局相关的、具有空间组织特征的多功能细胞毒性CD4+ T细胞状态。通过整合离体T细胞受体刺激、多队列批量及单细胞转录组学以及多参数流式细胞术，我们表明，GZMB+ CD4+ T细胞优先富集于炎症性UC黏膜中，而非外周血中，并共表达细胞毒性分子、Th1和Th17相关细胞因子与趋化因子，以及免疫调节性受体。单细胞分析提示，炎症性细胞因子和抗原呈递信号参与了这一状态的获得或维持。高分辨率空间分析显示，该程序主要定位于Th17细胞，且这些细胞优先富集于多细胞炎症性微环境及与三级淋巴结构相关的生态位中。在独立患者队列中，源自这一状态的转录特征随内镜下疾病严重程度增加而升高，并与抗TNF及抗IL-12/23p40治疗应答降低相关。与野生型CD4+ T细胞相比，将Gzma/Gzmb缺陷CD4+ T细胞过继转移至Rag2缺陷受体小鼠，可显著减轻实验性结肠炎并消除其多功能细胞因子表型，表明颗粒酶依赖性的效应活性是驱动CD4+ T细胞介导肠道炎症的关键机制。最后，人类宿主-微生物组分析将这一程序与肠道菌群失调联系起来，而菌群失调微生物群的转移则在体内促进了相应状态的出现。总体而言，这些发现界定了一种对微生物群具有应答性、具有空间组织特征的多功能细胞毒性CD4+ T细胞程序，该程序促进肠道炎症，并与UC的疾病严重程度和治疗抵抗相关。
微生物群响应性多功能细胞毒性 CD4+ T 细胞状态促进溃疡性结肠炎中的黏膜炎症 | bioRxiv
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微生物群响应性多功能细胞毒性 CD4+ T 细胞状态促进溃疡性结肠炎中的黏膜炎症
John P Thomas， Sherine H Kottoor， Jonathan W Lo， Tyler Wooldridge， Hajir Ibraheim， Jonathan Digby-Bell， Nathalie Lambie， Marton Olbei， Balazs Bohar， Charlotte Wong， Eliyas Maroof， Yiwen Cao， Reema Baskar， Matthew Madgwick， Domenico Cozzetto， Hiromi Kudo， Robert Goldin， Nik Matthews， Tamas Korcsmaros， Nick Powell
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.743953
John P Thomas 1 英国伦敦帝国理工学院 代谢、消化与生殖系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 8 月 14 日。
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John P Thomas， Sherine H Kottoor， Jonathan W Lo， Tyler Wooldridge， Hajir Ibraheim， Jonathan Digby-Bell， Nathalie Lambie， Marton Olbei， Balazs Bohar， Charlotte Wong， Eliyas Maroof， Yiwen Cao， Reema Baskar， Matthew Madgwick， Domenico Cozzetto， Hiromi Kudo， Robert Goldin， Nik Matthews， Tamas Korcsmaros， Nick Powell
bioRxiv 2026.08.10.743953； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.743953
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John P Thomas， Sherine H Kottoor， Jonathan W Lo， Tyler Wooldridge， Hajir Ibraheim， Jonathan Digby-Bell， Nathalie Lambie， Marton Olbei， Balazs Bohar， Charlotte Wong， Eliyas Maroof， Yiwen Cao， Reema Baskar， Matthew Madgwick， Domenico Cozzetto， Hiromi Kudo， Robert Goldin， Nik Matthews， Tamas Korcsmaros， Nick Powell
bioRxiv 2026.08.10.743953； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.10.743953
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.743953v1?rss=1
🏷️ 溃疡性结肠炎 CD4+细胞毒性T细胞 肠道微生物群 黏膜炎症 单细胞转录组 治疗抵抗