复制叉可塑性是急性髓系白血病的治疗脆弱性

急性髓系白血病（AML）中髓系祖细胞的失控增殖，在大多数患者中主要依赖具有毒性且疗效往往有限的全身性治疗加以对抗。多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）表现出亚型受限的活性——在RUNX1-RUNX1T1和PML-RAR[a]融合型中疗效显著，而在KMT2A重排（KMT2A-r）疾病中作用有限——但由于缺乏分子机制层面的认识，其临床应用一直受到阻碍。我们结合针对DNA复制中间体和DNA损伤信号传导的单细胞与单分子检测方法，并结合治疗反应读出，研究了复制叉可塑性因子在PARPi及AML标准治疗药物（阿糖胞苷，araC）应答中的作用。在对PARPi敏感的AML模型中，PARP抑制会扰乱RECQ1介导的复制叉重启，先在同一S期内引发复制叉加速，随后导致复制叉断裂。相反，PARPi耐药的KMT2A-r AML细胞系受到PrimPol依赖性DNA合成的保护，而PrimPol失活会迅速诱导复制叉断裂并恢复其对PARPi的敏感性。值得注意的是，在对PARPi敏感的AML模型中，PrimPol过表达可在体外和体内均防止复制叉崩溃，并阻断对PARPi/araC治疗的应答，从而表明PrimPol是AML中一种新的预测性生物标志物和治疗靶点。我们的数据揭示了PARPi新的组织特异性作用机制，并指出复制叉可塑性是决定AML治疗应答的关键分子因素。

急性髓系白血病（AML）中髓系祖细胞的失控增殖，在大多数患者中只能通过具有毒性且往往疗效有限的全身性治疗加以对抗。多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）表现出亚型受限的活性——在RUNX1-RUNX1T1和PML-RAR[a]融合中作用强，而在KMT2A重排（KMT2A-r）疾病中作用有限——但由于缺乏分子机制层面的理解，其临床应用受到阻碍。我们结合针对DNA复制中间体和DNA损伤信号传导的单细胞及单分子检测方法，并结合治疗反应读出，研究了复制叉可塑性因子在PARPi及AML标准治疗（阿糖胞苷，araC）应答中的作用。在对PARPi敏感的AML模型中，PARP抑制使RECQ1介导的复制叉重启发生失调，在同一S期内先诱发复制叉加速，随后导致复制叉断裂。相反，耐受PARPi的KMT2A-r AML细胞系受到PrimPol依赖性DNA合成的保护，而其失活会迅速诱导复制叉断裂并增强对PARPi的敏感性。值得注意的是，在对PARPi敏感的AML模型中，PrimPol过表达可在体外和体内均防止复制叉崩溃，并阻断PARPi/araC治疗反应，这表明PrimPol是AML中一种新的预测性生物标志物和治疗靶点。我们的数据揭示了PARPi新的组织特异性作用机制，并指出复制叉可塑性是决定AML治疗反应的关键分子因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744634v1?rss=1

🏷️ 急性髓系白血病 复制叉可塑性 PARP抑制剂 PrimPol RECQ1 治疗耐药