小胶质细胞TLR4介导尿路感染后慢性盆腔痛

尿路感染（UTIs）是间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的主要危险因素，但驱动慢性盆腔疼痛及相关症状的机制仍知之甚少。在本研究中，我们在感染后尿路感染慢性盆腔疼痛（PUPP）小鼠模型中考察了小胶质细胞和Toll样受体4（TLR4）的作用。大肠杆菌感染诱导了持续性盆腔性痛觉过敏，而通过小胶质细胞耗竭（PLX5622）或抑制（米诺环素）可显著减轻该症状，表明小胶质细胞在疼痛维持中起关键作用。相反，小胶质细胞耗竭并未改善排尿功能障碍或焦虑样和抑郁样行为。 PUPP小鼠前额叶皮层的小胶质细胞表现出分支复杂性降低及分枝减少的表型，提示其处于活化状态。对脑内CD11b+细胞进行转录组分析显示，反应性小胶质细胞特征富集于趋化因子、NFKB相关基因和即刻早期反应基因，同时还涉及免疫调控和白细胞募集相关通路。无论是全身性还是小胶质细胞特异性的TLR4缺失，均可减轻盆腔性痛觉过敏并降低小胶质细胞活化相关的形态学特征。与此一致，体外药理学抑制TLR4可抑制脂多糖（LPS）诱导的NFKB活化、细胞因子分泌及CD68表达。综上，这些发现表明，小胶质细胞TLR4是感染后尿路感染慢性盆腔疼痛的关键介导因素。

尿路感染（UTIs）是间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的主要危险因素，但驱动慢性盆腔疼痛及其相关症状的机制仍知之甚少。在本研究中，我们在感染后尿路感染慢性盆腔疼痛（PUPP）小鼠模型中考察了小胶质细胞和Toll样受体4（TLR4）的作用。大肠杆菌感染诱导了持续性的盆腔性痛觉异常，而通过PLX5622清除小胶质细胞或通过米诺环素抑制其活性均可显著减轻该症状，提示小胶质细胞在疼痛维持中具有关键作用。相比之下，清除小胶质细胞并不能改善排尿功能障碍，也不能改善焦虑样和抑郁样行为。

PUPP小鼠前额叶皮层的小胶质细胞表现出分支复杂性降低以及分枝减少的表型，提示其处于活化状态。对脑内CD11b+细胞进行转录组分析显示，存在反应性小胶质细胞特征，其富集于趋化因子、NFKB相关基因和即刻早期反应基因，同时还涉及免疫调控和白细胞募集相关通路。无论是全身性TLR4缺失还是小胶质细胞特异性TLR4缺失，均可减轻盆腔性痛觉异常，并降低小胶质细胞活化相关的形态学特征。与此一致的是，体外药理学抑制TLR4可抑制LPS诱导的NFKB活化、细胞因子分泌及CD68表达。综上，这些发现确定了小胶质细胞TLR4是感染后尿路感染慢性盆腔疼痛的关键介导因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742321v1?rss=1

🏷️ 小胶质细胞 TLR4 慢性盆腔痛 尿路感染 神经免疫 NFκB信号