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由多结构域蛋白形成的生物分子凝聚体正日益被认为与疾病相关，并正在成为化学调控的新兴靶点。然而，大多数分子模型都强调内在无序区（IDR）的作用，而许多现有配体则结合于折叠结构域的口袋。IDR修饰与折叠结构域配体如何被整合以控制凝聚体组织，仍不清楚。在此，我们利用组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）研究这一问题。HDAC6是一种与疾病相关的去乙酰化酶，其S22磷酸化和催化口袋配体会以不同方式调控凝聚。 借助原子尺度信息支持的Martini 3粗粒化模拟，我们表明，S22磷酸化增强了N端IDR1的相分离，但并不会使孤立链发生致密化。相反，磷酸化形成了一个以磷酸化S22/D26为中心的阴离子接触节点，从而增强了与富含Arg/Lys斑块在致密相中的相互作用。HDAC6配体Nexturastat A和HPOB通过不同的带电接触机制重塑这一IDR网络：Nexturastat A作为阳离子斑块的定向竞争者发挥作用，而HPOB则允许通过替代性的带电接触实现部分补偿。 在全长磷酸化HDAC6中，所组装的网络并非由IDR1主导，而是由FD3——C端ZnF-UBP结构域——组织。结合于口袋的配体会将这一折叠结构域网络从FD3-FD3缔合重新导向口袋-FD3接触，其中Nexturastat A引发的重塑更强且更持久。这些结果揭示了一种双层调控机制：磷酸化重构IDR的静电相互作用，而口袋结合配体则重定向折叠结构域相互作用，并提示了一种通过配体诱导的接触网络重塑来调控多结构域凝聚体的策略。
由多结构域蛋白形成的生物分子凝聚体正日益与疾病相关，并成为化学调控的新兴靶点。然而，大多数分子模型强调天然无序区（IDR），而许多可获得的配体则结合折叠结构域口袋。IDR修饰与折叠结构域配体如何协同整合以控制凝聚体组织，仍不清楚。本文以组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）为研究对象解决这一问题。HDAC6是一种与疾病相关的去乙酰化酶，其S22磷酸化和催化口袋配体可差异性调控凝聚。基于原子级信息的Martini 3粗粒化模拟表明，S22磷酸化增强了N端IDR1的相分离能力，但并不使孤立链发生致密化。相反，磷酸化形成了以磷酸化S22/D26为中心的阴离子接触节点，从而加强了与富含Arg/Lys片段的致密相相互作用。HDAC6配体Nexturastat A和HPOB通过不同的带电接触机制重塑这一IDR网络：Nexturastat A作为阳离子片段的聚焦型竞争者发挥作用，而HPOB则通过替代性带电接触允许部分补偿。在全长磷酸化HDAC6中，组装后的网络并非由IDR1主导，而是由FD3，即C端ZnF-UBP结构域所组织。口袋结合配体将这一折叠结构域网络从FD3-FD3缔合重定向为口袋-FD3接触，其中Nexturastat A引发的重塑更强且更持久。上述结果揭示了一种双层调控机制：磷酸化重编程IDR电静力作用，而口袋结合配体重定向折叠结构域相互作用，提示可通过配体诱导的接触网络重塑来调节多结构域凝聚体。
作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743494v1?rss=1
🏷️ 蛋白凝聚体 相分离 磷酸化修饰 口袋结合配体 HDAC6