在分化的原代气道上皮细胞培养模型中评估噬菌体-抗生素协同作用对铜绿假单胞菌的效果

由于抗菌药物耐药性（AMR）在全球范围内不断加剧，慢性铜绿假单胞菌肺部感染正变得越来越难以治疗。噬菌体（phage）治疗已成为传统抗生素治疗的一种有前景的辅助策略，尤其是在囊性纤维化（CF）等慢性肺部感染中更是如此。然而，噬菌体单药治疗可能受到噬菌体耐受细菌群体出现的限制，并且目前在具有生理相关性的人气道模型中，同时评估其抗菌疗效与宿主安全性的临床前证据仍然有限。在本研究中，我们利用在气液界面（ALI）培养并充分分化的儿童原代气道上皮细胞（pAECs），评估了肌尾噬菌体 Kara-mokiny 3 单独使用及与亚抑菌浓度妥布霉素联用时的安全性和抗菌活性。Kara-mokiny 3 可迅速降低铜绿假单胞菌的存活率，并与妥布霉素表现出协同活性，其杀菌效果显著优于任一单独治疗。重要的是，在其细菌宿主存在的情况下，噬菌体处理能够高效复制，同时保持上皮形态、黏蛋白产生和上皮屏障结构的完整性，且不诱导细胞毒性，也不引发过度的 IL-6 和 IL-8 炎症反应。这些发现表明，在具有生理相关性的人气道模型中，噬菌体-抗生素联合治疗能够在维持上皮安全性的同时增强抗菌活性。本研究是首批在分化的原代气道上皮细胞培养体系中对噬菌体-抗生素联合治疗进行全面评估的研究之一，为开发用于治疗多重耐药（MDR）肺部感染的个体化噬菌体治疗提供了重要的临床前证据。

由于抗微生物药物耐药性（AMR）在全球范围内不断加剧，慢性铜绿假单胞菌肺部感染正变得愈发难以治疗。噬菌体（phage）治疗已成为传统抗生素治疗一种具有前景的辅助策略，尤其适用于囊性纤维化（CF）等慢性肺部感染。然而，噬菌体单药治疗可能受限于噬菌体耐药细菌群体的出现，并且目前在生理学相关的人气道模型中，同时评估其抗菌效力与宿主安全性的临床前证据仍然有限。

在本研究中，我们利用于气液界面（ALI）培养并完全分化的儿童原代气道上皮细胞（pAECs），评估了髓噬菌体 Kara-mokiny 3 单独使用以及与亚抑菌浓度妥布霉素联用时的安全性和抗菌活性。Kara-mokiny 3 能迅速降低铜绿假单胞菌的存活率，并与妥布霉素表现出协同活性，从而产生显著优于任一单独治疗的细菌杀灭效果。

重要的是，在其细菌宿主存在的情况下，噬菌体处理能够高效复制，同时保留上皮形态、黏蛋白分泌及上皮屏障结构，且未诱导细胞毒性或过度的 IL-6 和 IL-8 炎症反应。这些发现表明，在具有生理学相关性的人气道模型中，噬菌体-抗生素联合治疗能够在维持上皮安全性的同时增强抗菌活性。

本研究是最早在分化的原代气道上皮细胞培养体系中对噬菌体-抗生素联合治疗进行全面评估的研究之一，为开发用于治疗多重耐药（MDR）肺部感染的个体化噬菌体治疗策略提供了重要的临床前证据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744155v1?rss=1

🏷️ 噬菌体治疗 抗生素协同 铜绿假单胞菌 气道上皮细胞 气液界面培养 耐药肺部感染