由抑制性神经元功能障碍驱动的癫痫和过早死亡：SCN1A功能获得性神经发育障碍小鼠模型研究

最常见的癫痫相关基因 SCN1A 编码神经元电压门控钠通道亚基 NaV1.1。降低钠电流的 SCN1A 变体（“功能缺失”变体）可导致 Dravet 综合征，这是一种神经发育障碍，其特征为对治疗耐受的、对体温变化敏感的癫痫，起病于约 5 月龄，伴发育迟缓/智力障碍，以及孤独症特征或正式的孤独症诊断。然而，近年来出现的一类变体可对 NaV1.1 产生“功能获得”（GoF）效应，并导致一种与 Dravet 综合征不同的表型，其发病更早、运动障碍更为突出，但不具有温度敏感性。我们建立了首个 SCN1A GoF 癫痫小鼠模型，通过杂合、Cre 依赖性表达反复见于患者的变体 Scn1a-p.R1636Q。该变体的全身表达会导致 100%（64/64）的突变小鼠在出生后第 12–18 天因自发性惊厥发作而过早死亡。仅在副小清蛋白中间神经元中激活突变等位基因（Dlx5/6-Cre 或 PV-Cre），而非在兴奋性神经元（Slc17a7-Cre）或其他中间神经元亚型（VIP-Cre 或 Sst-Cre）中激活，可重现该过早死亡和癫痫表型。用钠通道阻滞剂 GS967 治疗 Scn1a-p.R1636Q 突变小鼠，可显著延长其寿命。本研究是首个在体内前临床模型中对 SCN1A GoF 癫痫开展的研究。进一步在 Scn1aflox(R1636Q) 小鼠中进行研究，将有助于获得关于疾病机制的新机制性认识，从而推动 SCN1A GoF 癫痫治疗的进展。

最常见与癫痫相关的基因SCN1A编码神经元电压门控钠通道亚基NaV1.1。降低钠电流的SCN1A变异（“功能缺失”变异）会导致Dravet综合征，这是一种神经发育障碍，其特征为对治疗耐受的、对体温敏感的癫痫，起病于约5月龄，伴有发育迟缓/智力障碍，以及孤独症特征或正式诊断的孤独症。然而，近年来发现一类变异会对NaV1.1产生“功能获得”（GoF）效应，并导致一种与Dravet综合征不同的表型，其发病更早，运动障碍更为突出，但无体温敏感性。我们建立了首个SCN1A GoF癫痫小鼠模型，在杂合、Cre依赖性表达复发性患者变异Scn1a-p.R1636Q的条件下实现。该变异的全身表达会导致100%（64/64）突变小鼠在出生后第12至18天因自发性强直-阵挛发作而过早死亡。在副小脑钙蛋白阳性中间神经元（Dlx5/6-Cre或PV-Cre）中激活突变等位基因，而非在兴奋性神经元（Slc17a7-Cre）或其他中间神经元亚型（VIP-Cre或Sst-Cre）中激活，可重现过早死亡和癫痫表型。使用钠通道阻滞剂GS967治疗Scn1a-p.R1636Q突变小鼠可显著延长其寿命。这项工作是首个在体内临床前模型中研究SCN1A GoF癫痫的研究。进一步在Scn1aflox(R1636Q)小鼠中开展研究，将有助于获得新的机制性认识，从而推动SCN1A GoF癫痫治疗的进展。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742893v1?rss=1

🏷️ SCN1A功能获得 癫痫小鼠模型 抑制性中间神经元 NaV1.1通道病 副小清蛋白神经元 钠通道阻滞剂