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肿瘤-免疫微环境的单细胞图谱已经定义了大量细粒度的免疫细胞状态，但每项研究在细胞类型注释时都采用其自身的命名体系和流程。将注释从参考图谱迁移到查询数据集时，既会受到批次效应的干扰，也会因查询数据中存在参考图谱未包含的细胞群体而变得复杂。在此，我们提出 scDIVA，这是一种半监督深度生成模型，将域不变变分自编码器（Domain Invariant Variational Autoencoder）适配于 scRNA-seq，用于细粒度肿瘤-免疫标签迁移。三个编码器将每个细胞的表达谱解耦为分别对应细胞类型、批次和残余变异的潜在子空间；单个解码器利用这三个潜在嵌入重建细胞的表达谱，而作用于细胞类型嵌入和批次嵌入的辅助分类器则促进各编码器捕获相应的变异来源；scDIVA 的细胞类型嵌入在构造上即具有批次不变性，而非通过显式校正或对抗式校正获得。 在涵盖五种癌症类型的六个肿瘤-免疫图谱上，将 scDIVA 与四种已建立的参考映射方法——Harmony/Symphony、结合 scArches 的 scANVI、结合 scArches 的 scPoli，以及采用标签迁移的 Seurat——进行基准比较，结果显示 scDIVA 在六个图谱中的五个上取得了最高的平均宏 F1 值，并获得了最高的生物学保真度评分。为检测查询富集的群体，我们对 Milo 差异丰度（DA）框架进行了改造，加入了方向性检验，修正了 spatialFDR 加权，并对适用于图谱规模数据的邻域距离计算进行了并行化，随后将其应用于 scDIVA 的细胞类型嵌入，并以参考与查询成员身份作为条件。该设计能够正确识别出在参考图谱中被保留出的细胞类型为 OOR，并将肿瘤-免疫图谱中的耗竭 CD8 T 细胞标记为相对于健康泛组织免疫参考的 OOR；相反，该流程也证实了两个独立结直肠癌队列之间免疫景观的保守性。因此，scDIVA 将细粒度注释与整合能力同参考中缺失状态的 FDR 控制检验相结合，解决了肿瘤-免疫 scRNA-seq 图谱中实现准确标签迁移所需的两项关键任务。
肿瘤-免疫微环境的单细胞图谱已经界定了大量细粒度的免疫细胞状态，但每项研究在细胞类型注释时都采用各自的命名体系和流程。将参考图谱中的注释迁移到查询数据集时，会同时受到批次效应以及查询集中存在而参考集中不存在的细胞群体的影响，从而使这一过程变得复杂。在此，我们提出了 scDIVA，这是一种半监督深度生成模型，将域不变变分自编码器适配于 scRNA-seq，以实现细粒度的肿瘤-免疫标签迁移。三个编码器将每个细胞的表达谱解耦为分别对应细胞类型、批次和残余变异的潜在子空间；单个解码器利用这三个潜在嵌入共同重构细胞的表达谱，而作用于细胞类型嵌入和批次嵌入的辅助分类器则促使各编码器分别捕获相应的变异来源；scDIVA 的细胞类型嵌入在构造上即具有批次不变性，而非通过显式校正或对抗式校正实现。
我们将 scDIVA 与四种已有的参考映射方法——Harmony/Symphony、结合 scArches 的 scANVI、结合 scArches 的 scPoli，以及结合标签迁移的 Seurat——在涵盖五种癌症类型的六个肿瘤-免疫图谱上进行了基准比较。结果表明，scDIVA 在六个图谱中的五个上取得了最高的平均宏 F1 值，并获得了最高的生物学保真度评分。为检测查询集富集的群体，我们对 Milo 差异丰度（DA）框架进行了改造，加入了方向性检验，修正了 spatialFDR 加权，并对适用于图谱尺度数据的邻域距离计算进行了并行化；随后将其应用于 scDIVA 的细胞类型嵌入，并以参考与查询成员身份作为条件。该设计能够正确识别在参考集中被排除的细胞类型为 OOR，并将某肿瘤-免疫图谱中的耗竭 CD8 T 细胞标记为相对于健康泛组织免疫参考而言的 OOR；相反，该流程也证实了两个独立结直肠癌队列之间存在保守的免疫图景。因此，scDIVA 将细粒度注释与整合能力同针对参考中缺失状态的 FDR 控制检验相结合，从而解决了肿瘤-免疫 scRNA-seq 图谱中实现准确标签迁移所需的这两项任务。
B.L. 目前是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的员工。他对本工作的贡献完全是在纪念斯隆凯特琳癌症中心 Leslie 实验室作为学生期间完成的；百时美施贵宝未参与本研究的构思、设计、实施、分析或报告，且本工作的任何部分均非在该公司完成或由该公司资助。V.R. 在本工作开展期间曾于强生公司（Johnson & Johnson）完成实习。该实习与本研究无关，强生公司未参与本研究，且 V.R. 与该公司不存在持续性的财务、雇佣或顾问关系。C.S.L. 担任 Episteme Prognostics 科学顾问委员会成员，并持有与该公司相关的知识产权，且与本工作无关。其余作者声明不存在竞争性利益。
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🏷️ 单细胞转录组 肿瘤免疫微环境 半监督学习 标签迁移 变分自编码器 批次效应校正