呼吸缺陷细胞需要丙酮酸羧化酶来抑制天冬酰胺营养缺陷

线粒体DNA（mtDNA）中的突变会削弱电子传递链（ETC）活性并损害氧化磷酸化。由于真核细胞含有多个mtDNA拷贝，由此产生的表型取决于突变型线粒体基因组所占的比例（异质性水平，heteroplasmy）。利用携带相似mtDNA缺失的同基因型细胞系，研究观察到，随着线粒体DNA异质性增加，细胞呼吸呈线性下降。尽管如此，在异质性超过50%之前，细胞氧化还原失衡并未发生变化。随着异质性进一步升高并超过70%，细胞还表现出整合性应激反应（ISR），并观察到翻译受损。 这些缺陷可通过补充天冬酰胺或过表达丙酮酸羧化酶（PC）而逆转。在其他呼吸缺陷细胞中，对外源性天冬酰胺的依赖性被发现与PC表达水平呈负相关。例如，来源于患者的甲状腺肿瘤细胞携带复合体I mtDNA突变的高异质性，并且PC水平较低，因此表现出天冬酰胺营养缺陷性，而L-天冬酰胺酶处理可抑制肿瘤生长。综上，这些发现表明，在呼吸活性受损的条件下，线粒体丙酮酸羧化酶在细胞天冬酰胺合成中发挥重要作用。

线粒体DNA（mtDNA）中的突变会削弱电子传递链（ETC）活性并损害氧化磷酸化。由于真核细胞含有多个mtDNA拷贝，由此产生的表型取决于突变线粒体基因组所占的比例（异质性水平）。利用携带相似mtDNA缺失的同基因细胞系，研究观察到随着线粒体DNA异质性增加，细胞呼吸呈线性下降。尽管如此，在异质性超过50%之前，细胞氧化还原失衡并未发生变化。当异质性增加至70%以上时，细胞还表现出整合性应激反应（ISR），并观察到翻译受损。通过添加天冬酰胺或过表达丙酮酸羧化酶（PC），这些缺陷均可被逆转。在其他呼吸缺陷细胞中，对外源性天冬酰胺的依赖被发现与PC表达水平呈负相关。例如，来源于患者的甲状腺肿瘤细胞携带复合体I mtDNA突变的高异质性，并且PC水平较低，表现出天冬酰胺营养缺陷；而L-天冬酰胺酶处理可抑制肿瘤生长。综上，这些发现表明，在呼吸活性受损的条件下，线粒体丙酮酸羧化酶在线细胞天冬酰胺合成中发挥作用。

C.B.T.是Agios Pharmaceuticals的创始人。他担任Regeneron和Charles River Laboratories的董事会成员。A.S.是Repare Therapeutics的联合创始人、顾问和股东。其他均与当前研究无关。

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🏷️ 线粒体DNA异质性 呼吸缺陷 丙酮酸羧化酶 天冬酰胺代谢 整合性应激反应