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Tau组装形成纤维状聚集体，这是统称为tau蛋白病的一组神经退行性疾病的病理学标志。无种子tau向具备播种能力的纤维发生模板化聚集，并进一步实现细胞间传播，是tau蛋白病类朊病毒样进展的关键驱动因素。本研究检验如下假设：tau作为一种内在无序蛋白（IDP），通过单一主导热点介导tau彼此之间和/或与种子表面的“钉扎”作用，从而实现有序同框堆叠，形成具备播种能力的纤维，以避免tau堆叠到纤维时发生错配。已有研究提出，结构化溶剂化水是这类热点在tau纤维末端表面及可溶性tau单体上的标志。尽管jR2R3-P301L tau在其内在无序状态下表现出异质性的水合景观，且在P301L突变位点附近水结构化增强，但尚不清楚纤维末端表面是否存在局部热点，以及表面水是否促进模板化聚集中的初始接触。我们采用快速1H-15N SOFAST-HMQC核磁共振实时追踪种子诱导的jR2R3-P301L聚集，并结合纤维表面水合的分子动力学模拟，鉴定出一个残基特异性的钉扎热点，该热点易发生去湿化，随后在两步式dock-and-lock过程中依次折叠并纳入其余片段。位点特异性自旋标记进一步表明，阻断该钉扎热点会破坏模板化聚集，导致形成更短的纤维。对这一主导钉扎位点的鉴定将有助于理性设计结合分子，以有效阻断纤维延伸，或将其作为诊断或治疗策略。
Tau组装成纤维状聚集体，这是统称为tau蛋白病的一组神经退行性疾病的病理标志。由模板诱导的、从细胞到细胞传播的初始tau向具备播种能力的纤维转化，是推动tau蛋白病类朊病毒样进展的关键驱动因素。本研究检验如下假设：作为本征无序蛋白（IDP）的tau，通过单一主导热点对tau彼此之间和/或种子表面施加“固定”作用，从而实现同相堆叠并形成具备播种能力的纤维，以避免tau堆叠至纤维时发生错配。结构化溶剂化水被认为是此类热点的特征，既存在于tau纤维末端表面，也存在于可溶性tau单体中。尽管jR2R3-P301L tau在其本征无序状态下呈现异质性的水合景观，并且在P301L突变位点附近表现出增强的水结构化，但目前尚不清楚纤维末端表面是否存在局部热点，以及表面水是否促进模板诱导聚集中的初始接触。我们利用快速1H-15N SOFAST-HMQC NMR实时追踪种子诱导的jR2R3-P301L聚集，并结合纤维表面水合的分子动力学模拟，鉴定出一个残基特异性的固定热点，该热点易发生去润湿，随后经历顺序折叠，并在两步“dock-and-lock”过程中并入其余片段。位点特异性自旋标记进一步表明，阻断该固定热点会破坏模板诱导聚集，导致形成更短的纤维。对主导固定位点的鉴定将有助于合理设计结合分子，以有效干扰纤维延伸，或将其用于诊断或治疗策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742883v1?rss=1
🏷️ Tau蛋白聚集 神经退行性疾病 模板化成纤维 结构化水合 核磁共振 分子动力学模拟
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