- 2 次围观
许多年长个体在没有认知衰退的情况下累积了晚期阿尔茨海默病（AD）神经病理，表明存在强有力的内源性韧性机制。模拟对AD的韧性，可能通过仿效内源性神经保护作用提供新的治疗机会，但支撑这种韧性的分子通路在很大程度上仍不清楚。微小RNA（miRNA）——一种在转录后调控基因表达的小型非编码RNA分子——会影响与发育、衰老及AD神经变性相关的神经元和胶质细胞过程，但其在韧性中的作用尚未被表征。我们研究了尸检人脑背外侧前额叶皮层中与韧性相关的miRNA及其靶向程序。我们分析了来自宗教修会研究与记忆和衰老项目（ROSMAP）队列中韧性个体、AD患者和对照受试者的匹配miRNA和信使RNA（mRNA）表达。与AD相比，韧性组中有9种miRNA呈差异表达，其中包括此前未报道的miR-362-3p和miR-433-3p，以及已知与AD相关的miRNA在韧性中的新作用，包括神经元miR-132-3p和miR-129-5p。通过分析AD进展过程中miRNA活性的变化，我们发现了额外一些与认知相关的miRNA（如miR-335-5p和miR-19b）以及一种仅限于斑块相关的miRNA（miR-199a-5p）。还观察到性别特异性的miRNA失调：与韧性组相比，miR-7-5p在AD中表现出男性特异性上调，并提示AD患者中存在性别特异性差异。整合共表达和靶标富集分析将与韧性相关的miRNA与多条与认知衰退相关的通路联系起来，包括转化生长因子β、Rho鸟苷三磷酸酶以及神经递质受体调控。我们还报告了AD受试者中miR-362-3p与炎症通路（包括肿瘤坏死因子和Toll样受体信号传导）共活性的受限现象。这些结果表明，miRNA系统性参与了AD韧性、认知衰退及性别特异性调控中的神经元和胶质细胞程序。我们的研究为发现可操作的调控程序提供了重要资源，这些程序有望基于内源性分子开发出新的治疗方法，以模拟对AD的天然韧性。
许多老年个体在未出现认知下降的情况下积累了晚期阿尔茨海默病（AD）神经病理改变，这表明体内存在强有力的内源性韧性机制。通过模拟对AD的韧性，借助模仿内源性神经保护作用，可能提供新的治疗机会，但支撑这种韧性的分子通路在很大程度上仍不清楚。微小RNA（miRNA）——一种在转录后调控基因表达的小型非编码RNA分子——会影响与发育、衰老和AD神经变性相关的神经元和胶质细胞过程，但其在韧性中的作用尚未得到表征。我们研究了人死后脑背外侧前额叶皮层中与韧性相关的miRNA及其靶向调控程序。我们分析了来自宗教团体研究与记忆和衰老项目（ROSMAP）队列中韧性组、AD组和对照组受试者的匹配miRNA和信使RNA（mRNA）表达。与AD相比，韧性组中有9种miRNA呈差异表达，其中包括此前未见报道的miR-362-3p和miR-433-3p，以及已知与AD相关的miRNA在韧性中的新作用，包括神经元miR-132-3p和miR-129-5p。通过分析AD进展过程中miRNA活性的变化，我们还发现了其他与认知相关的miRNA（如miR-335-5p和miR-19b）以及一种仅限于斑块相关的miRNA（miR-199a-5p）。研究还观察到性别特异性的miRNA失调：与韧性组相比，miR-7-5p在AD组男性中呈现特异性上调，并提示AD患者存在性别特异性差异。整合共表达分析和靶标富集分析表明，与韧性相关的miRNA与多条同认知下降相关的通路有关，包括转化生长因子β、Rho鸟苷三磷酸酶以及神经递质受体调控。我们还报告，在AD受试者中，miR-362-3p与炎症通路（包括肿瘤坏死因子和Toll样受体信号传导）之间表现出受限的共活性。这些结果表明，miRNA系统性参与了AD韧性、认知下降及性别特异性调控中的神经元和胶质细胞程序。我们的研究为发现可操作的调控程序提供了重要资源，这些程序有望基于内源性分子开发出模拟对AD天然韧性的新型治疗方法。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.737285v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病韧性 微小RNA 神经保护 转录后调控 认知衰退 性别特异性调控