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IgG1 Fc 被 FcγRIIIa/CD16a 识别是抗体依赖性细胞毒作用的核心决定因素，并且受到 Fc N297 糖基化的强烈调控。尽管去岩藻糖基化和半乳糖基化已被广泛研究，但寡甘露糖型 Fc 聚糖如何调节 CD16a 结合的结构基础仍不甚清楚，尽管这类聚糖在治疗性抗体中较为常见，并与血清清除加速相关。 在本研究中，我们采用全原子分子动力学模拟，考察甘露糖-5（M5）Fc 糖基化如何在成对双天线型（Fc 两侧均为复杂型聚糖）、不对称非配对型（Fc 一侧为复杂型聚糖，另一侧为 M5）以及成对 M5 糖型中改变 IgG1 Fc-CD16a 识别。计算得到的相互作用能重现了实验观察到的趋势，即成对 M5 糖型与 CD16a 的结合不如成对复杂型聚糖有利，这支持了利用模拟方法探究这一能量层级结构来源的可行性。 基于残基的能量分解和接触分析表明，成对 M5 糖基化会将能量贡献从有效的 Fc-CD16a 界面重新分配出去，并减少由蛋白介导和由聚糖介导的物理接触。自由能表面分析进一步揭示，成对 M5 体系采样了更宽泛、稳定性更低的受体结合构象集合，而动态交叉相关分析显示整个复合物中的域内和域间耦合均有所减弱。 重要的是，单个 M5 聚糖即可足以扰动有效识别，其机制包括增加 Fc 臂间分离的异质性、减少高频蛋白接触以及削弱长程动态通信。受体近端 Fc 臂上的聚糖类型是决定结合的关键因素，这表明 Fc 聚糖组成、配对方式以及其在受体结合状态下的空间定位共同编码了 CD16a 识别。 综上，这些发现为理解寡甘露糖型 Fc 聚糖如何重塑抗体-受体相互作用提供了机制框架，并提示不对称 Fc 糖基化结合残基水平的界面工程，可能为调控治疗性抗体效应功能提供新的策略。
IgG1 Fc被FcγRIIIa/CD16a识别是抗体依赖性细胞毒作用的核心决定因素，并且受到Fc N297糖基化的强烈调控。尽管去岩藻糖基化和半乳糖基化已被广泛研究，但寡甘露糖型Fc聚糖如何调控CD16a结合的结构基础仍不甚明确，尽管这类聚糖在治疗性抗体中较为常见，并与血清清除加速相关。在此，我们采用全原子分子动力学模拟，研究甘露糖-5（M5）Fc糖基化如何在成对双天线型（Paired Biantennary，Fc两侧均为复杂型聚糖）、不对称非成对型（Unpaired，一侧Fc臂为复杂型聚糖，另一侧为M5）以及成对M5型（Paired M5）糖型中改变IgG1 Fc-CD16a识别。计算得到的相互作用能重现了实验观察到的趋势，即与成对复杂型聚糖相比，成对M5糖型与CD16a的结合更不利，这支持了利用模拟来探究这一能量等级结构来源的可行性。基于残基的能量分解和接触分析表明，成对M5糖基化使能量贡献从有效的Fc-CD16a界面重新分配，并减少了蛋白介导和聚糖介导的物理接触。自由能表面分析进一步揭示，成对M5体系采样了更宽泛、稳定性更低的受体结合构象集合，而动态互相关分析则显示复合物内部的结构域内与结构域间耦合均有所减弱。重要的是，单个M5聚糖已足以扰动有效识别，其方式包括增加Fc臂间分离的异质性、减少高频蛋白接触以及削弱长程动态通讯。受体近端Fc臂上的聚糖类型是结合的决定性因素，这表明Fc聚糖组成、配对方式及其在受体结合状态下的空间位置共同编码了CD16a识别。综上，这些发现为理解寡甘露糖Fc聚糖如何重塑抗体-受体相互作用提供了机制框架，并提示不对称Fc糖基化结合残基层面的界面工程，可能为调控治疗性抗体效应功能提供新的策略。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.738819v1?rss=1
🏷️ Fc糖基化 寡甘露糖型聚糖 CD16a识别 分子动力学模拟 抗体效应功能